饮酒后会出现诸多醉酒相关行为,比如步履不稳、运动不协调、胡言乱语等等,但至今酒精引起平衡和运动失调的机制尚未探究清楚。

  近日,Nature子刊《Nature Metabolism》以封面文章形式发表了美国国立卫生研究院酒精滥用与酒精中毒研究所Zhang Li教授领导的论文,题目名为“Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication”。

Nature Metabolism:提示醉酒后的行为是大脑代谢酒精导致的,并不是肝脏

  研究发现,饮酒后出现的平衡和运动失调并不是由酒精引起的,而是其代谢物乙酸,也就是醋引起的。并且,这种乙酸盐并不是由肝脏产生的,而是由大脑中的星形细胞产生的

  01研究背景

  饮酒后出现大脑功能和行为障碍实属常见行为。然而,酒精到底是如何影响大脑功能和行为的研究有限。

  正常情况下,酒精在进入体内后,先转化为乙醛,再转化为乙酸,最后生成二氧化碳和水。

  在整个过程中,乙醛是在乙醛脱氢酶的作用下转化为乙酸的。乙醛脱氢酶2(ALDH2),一种决定酒精代谢的关键酶,在人体内存在3种基因型:具有正常活性的野生型GG、活性部分下降的突变杂合型GA、基本失活的突变纯合型AA。

  另外,由于人体的肝脏内存在大量的酒精代谢酶,大家都认为醉酒与否取决于酒精在肝脏中的代谢分解,所以大脑的酒精代谢作用一直被忽视。

  02研究方法与结果

  在这项研究中,研究人员首先检测了ALDH2在不同脑部区域中的表达,发现小脑是ALDH2的表达水平最高的区域,ALDH2在前额叶皮层中的表达相对较低。然后通过共定位进一步发现ALDH2主要在小脑的星形细胞中表达。

Nature Metabolism:提示醉酒后的行为是大脑代谢酒精导致的,并不是肝脏

  随后,研究者检测了乙醇、乙醛和乙酸盐在ALDH2缺失小鼠的血清和小脑中的水平,发现小脑星细胞ALDH2缺失明显抑制了小脑乙醇代谢所引起的乙酸盐水平升高。

  研究人员通过核磁共振(MRS)确定ALDH2缺失小鼠的脑内酒精代谢物与酒精诱导的神经化学变化。同时探究了研究脑部酒精代谢和作用的细胞类型特异性机制,以及小脑中乙酸盐与神经化学物质之间的关系。

  于是,又发现ALDH2介导乙醇诱导的小脑γ-氨基丁酸(GABA)水平升高,小脑中的GABA与乙酸盐浓度有着很强的关联性。

  敲除肝细胞内的ALDH2对脑部酒精代谢几乎无影响,说明肝脏产生的酒精代谢物对脑内GABA的产生影响不大,提示醉酒后的行为是大脑代谢酒精导致的,并不是肝脏!

Nature Metabolism:提示醉酒后的行为是大脑代谢酒精导致的,并不是肝脏

  研究人员也探究了星形细胞ALDH2调控乙醇-GABA相互作用机制,发现由于星形细胞ALDH2缺失,乙醇对GABA紧张性电流的增强作用和GABA的含量均明显降低。

  对小鼠全身性注射乙酸盐和乙醇后发现,脑部乙醇代谢的乙酸盐才是促进脑部GABA合成的主要来源。小脑切片经乙酸盐孵育后,GABA紧张性电流增强,说明乙酸盐促进了GABA的合成,同时也增强了GABA的紧张性抑制作用。上述结果再一次证实了脑补的乙酸盐才是导致醉酒的凶手之一。

  研究人员为了进一步验证上述结果,在单个星形细胞水平进行实验,结果与之前的研究结果一致。

Nature Metabolism:提示醉酒后的行为是大脑代谢酒精导致的,并不是肝脏

  研究结果还表明,小鼠在接受了低剂量酒精后,运动协调能力变差,而敲除了脑内特定区域ALDH2的小鼠却未出现醉酒行为,即小脑星形细胞ALDH2缺失之后,走路不稳、动作不协调等酒后行为有所减轻。难道喝酒脸红的人真的很能喝吗?

  在小鼠脑室内注射GABA-A受体拮抗剂或GABA-B受体拮抗剂后,乙酸盐诱导的运动障均减轻,说明小脑星形细胞ALDH2通过GABA介导运动障碍,也再一次证实了是小脑中的酒精代谢产物导致醉酒行为。

Nature Metabolism:提示醉酒后的行为是大脑代谢酒精导致的,并不是肝脏

  03小 结

  本研究首次揭示了大脑内的酒精代谢机制,星形细胞ALDH2可通过独特的GABA合成途径,调节乙醇和乙酸盐诱导的醉酒行为。

  本研究也暗示ALDH2基因突变者酒后出现行为失调的可能性不大,比如喝酒脸红的人!但此类人也不要存在侥幸心理,切勿贪酒,毕竟酒精导致患癌风险升高是不容忽视的!

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