一个希特林缺陷病家系SLC25A13基因的新剪接位点变异及异常转录子
摘要： 目的 探讨1例希特林缺陷病患儿的临床及遗传学特征.方法 整理分析患儿临床资料,提取患儿及其父母外周血DNA标本,采用靶向外显子测序检测致病突变,并通过一代测序进行验证.提取患儿外周血淋巴细胞mRNA,通过逆转录-PCR、cDNA克隆和Sanger测序等技术,分析新突变对SLC25A13转录产物的影响.结果 患儿为SLC25 A13突变c.845_c.848+ 1delG和c.1841+ 3_1841+4delAA复合杂合子,后一突变尚未见文献报道,克隆结果证实该突变造成mRNA异常剪接,形成异常转录子[r.1841_1842ins1841+1_1841+67;1841+3_c.1841+4del].结论 本研究通过传统DNA分析方法结合cDNA克隆技术,发现了新突变c.1841+ 3_1841+ 4delAA及其异常剪接变异体,为患儿希特林缺陷病确诊提供了实验依据,同时扩展了SLC25A13基因突变谱.
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47,XX,+mar.ish der(13)(GLP13+)一例
患儿女,23天,因新生儿肺炎入院.查体:体温:37.7℃,脉博:170次/min,呼吸:72次/min,血压:74/45 mmHg.身长48 cm,体重3150 g,头围31.5 cm.睑裂小,睁眼困难,鼻梁扁平,鼻翼宽,双耳小且低位.三凹征阳性,双肺呼吸音粗,可闻及大量湿哕音、痰鸣音,心前区可闻及SM/6级杂音.全身皮肤苍灰,口周及面色发绀,口腔内可见软腭裂.患儿出生后一直存在喉鸣,神志清,反应差,四肢肌张力低,觅食、吸吮反射可引出,其他原始反射未引出.患儿系第4胎第2产,孕39周顺产.羊膜早破5h,出生时有窒息史,生后5～6 min开始啼哭.患儿因呼吸衰竭于第32天死亡.其父亲29岁,母亲30岁,母亲健康状况一般,妊娠反应轻,无过度劳累,未患疾病.2009年12月活产一男婴,现6岁,表型正常.2010年曾行人工流产1次,2012年因胎儿发育停滞再次人工流产.
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涉及四条染色体的复杂平衡易位一例
患者男,28岁,因结婚2年妻子未孕就诊.查体:身高165 cm,体重63 kg,智力及表型均正常.夫妻为非近亲婚配,否认家族遗传病史,否认有毒、有害及放射性物质接触史.超声检查示双侧睾丸偏小,左侧为23.9 mm×20.3 mm×12.8mm,右侧为22.8 mm×23.3 mm×14.0 mm.精液检查示无精.促黄体生成素5.79 U/L,促卵泡刺激素10.38 U/L,泌乳素10.19 ng/mL,雌二醇48.88 pg/mL,睾酮360.40 ng/dL.甲状腺功能检查:T3、T4、促甲状腺素均位于正常范围.Y染色体微缺失检测:AZFa、AZFb和AZFc区均未见缺失.患者父母及其姐姐表型及智力均正常.
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46,XY,t(11;22) (q25;q13)伴无精子症两例
例1男,26岁,身高172 cm,体重70 kg.因不育到我院门诊检查.内分泌检查:促卵泡刺激素25.8 U/L(正常参考值:1.5～12.4 U/L),促黄体生成素8.6 U/L(正常参考值:1.7～8.6 U/L),雌二醇51.45 pmol/L(正常参考值:94.69～222.77 pmol/L),泌乳素84.76 μg/L(正常参考值:27.30～102.86 μg/L),睾酮19.7 nmol/L(正常参考值:9.9～27.8nmol/L).查体:表型正常.阴茎正常,睾丸能触及,大小约9mL,双侧输精管未见异常.精液常规分析:精液量2.1 mL,显微镜下未见精子.精浆生化检测正常,初步排除梗阻性无精子症.细胞遗传学检查:抽取外周血样,常规培养淋巴细胞37℃72 h,G显带,染色体核型为46,XY,t(11;22)(q25;q13)(图1).AZF区检测:AZFa、AZFb、AZFc区均未查见微缺失.
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45,X携带者自然怀孕分娩正常女婴一例
患者27岁,已婚,G0P1.孕18+2周血清学筛查提示甲胎蛋白MoM值0.69↓(参考值:0.7～2.5),游离β-hCG MoM值3.26(参考值:0.25～2.0),游离雌三醇MoM值1.11(参考值:0.5～2.0),21三体风险值1/216.查体:身高148 cm,发际偏低,眼距稍宽,无蹼颈及肘外翻,躯干及四肢无畸形,第二性征发育正常.15岁月经初潮,平素月经规则(4/30天).经知情同意后抽取该孕妇外周血、G显带分析,核型为45,X(图1).游离三碘甲状腺原氨酸3.1 pmol/L(正常参考值:3.8～6.0pmol/L),游离甲状腺素1.5 pmol/L(正常参考值:7.5～21.1pmol/L),促甲状腺激素＞100.00 mU/L(正常参考值:0.34～5.6 mU/L),抗甲状腺过氧化物酶抗体＞909.0 U/L(正常参考值:0～9 U/L),合并有甲状腺功能减低.胎儿彩超未见明显异常.羊水G显带核型分析,胎儿核型为46,XX.
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Y染色体与常染色体平衡易位两例
例1男,37岁,2006年初婚,未育.2014年再婚,婚后性生活正常,未避孕,未育.查体:智力正常,身高173 cm,体重80 kg,有胡须,喉结明显,阴毛、腋毛及阴茎、睾丸正常.精液常规检查:精液未离心,计数20个高倍视野,见2条活动精子及7条不活动精子.性激素检查:泌乳素1.18 nmol/L(正常参考值:0.18～0.68 nmol/L),睾酮16.45 nmol/L(正常参考值:8.64～29.01 nmol/L),促卵泡激素6.81 U/L(正常参考值:1.5～12.4 U/L),促黄体生成素6.97 U/L(正常参考值:1.7～8.6 U/L),雌二醇102.76 pmol/L(正常参考值:27.89～156.34pmol/L).细胞遗传学检查:外周血淋巴细胞培养,常规制备染色体,G显带,计数30个中期分裂相,分析3～5个,患者核型为46,X,t(Y;3)(q12;q11.2)(图1A).
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46,XX,t(1;11),t(6;9),t(10;14)复杂易位伴不孕一例
患者女,28岁,身高160 cm,因婚后不孕就诊.表型和智力均未见异常,父母非近亲结婚,否认遗传病家族史,否认有毒有害物质及放射线接触史.细胞遗传学检查:经知情同意采集患者及父母外周血进行淋巴细胞培养,常规染色体制片,进行G显带.计数20个中期分裂相,分析6个核型.患者核型为46,XX,t(1;11) (p22;p13),t(6;9) (q21;q22),t(10;14)(p13;q24),见图1,父母核型均正常.
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非嵌合型Turner综合征一例
患者女,26岁.因婚后3年自然妊娠后流产2次、未孕2年来院就诊.查体:身高162 cm,体重60 kg,身体及智力发育均正常.患者14岁月经初潮,月经周期为37～40天,经期4～5天,经量正常,无痛经.乳房及外生殖器发育正常,无颈蹼.超声检查显示:子宫前位,大小正常,左侧卵巢21 mm×19mm,窦卵泡1个,右侧卵巢18 mm×8 mm,窦卵泡1个.月经第2天测基础内分泌结果显示:卵泡刺激素:13.1 U/L(正常参考值:1～9 U/L),雌二醇:20.71 pg/mL(正常参考值:25.06～74.93 pg/mL),泌乳素:2.88 U/L(正常参考值:1～12 U/L).
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45,X/47,XXX一例
患者女,39岁,因孕16周时行无创DNA产前筛查检测提示性染色体异常来我院进行遗传咨询.患者无语言及动作发育落后,无器官发育畸形,学习成绩稍差,小学辍学.13岁时月经初潮,周期25天,经期6天,较规律;20岁结婚,无流产胎停史;20岁生育第1胎,女性,13岁月经初潮,周期30天,经期规律,高一因学习成绩差辍学;30岁生育第2胎,女性,现就读小学三年级,成绩较差.体格检查:体重73kg,身高173cm,其他未发现异常.家族史:患者父母有脑血栓病史.经患者知情同意后抽取患者及女儿外周血行染色体G显带核型分析;孕20周进行羊水染色体G显带核型分析及FISH检测.孕妇外周血染色体核型45,X[57]/47,XXX[45](图1).大女儿及二女儿外周血染色体核型均为46,XX.孕妇羊水染色体核型(图2)及FISH检测结果均为46,XX(图3).
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46,XY,inv(4)(q31.3q33)臂内倒位一例
患者男,27岁,因婚后8年未避孕妻子不孕就诊.查体:身高175cm,体重69kg,表型正常.第二性征明显,外生殖器发育正常,双侧睾丸体积均为12mL且质地饱满.精液常规检查提示为轻度弱精子症.妻子27岁,婚后第4年经子宫输卵管造影检查,提示双侧输卵管阻塞.细胞遗传学检查:患者染色体核型为46,XY,inv(4)(pter→q31.3∷q33→q33∷q31.3→qter)(图1);妻子染色体核型正常.
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嵌合型14号环状染色体综合征一例
患儿男,7月28天,因"间断抽搐18天"入院.患儿常急性起病,反复无热抽搐,有时表现为双眼上翻,四肢强直抖动,双手握拳,伴或不伴口唇发绀,意识不清,持续约10s～2min.外院考虑为癫痫,先后给予"咪达唑仑针,10％水合氯醛、苯巴比妥、地西泮针"止痉及口服"丙戊酸钠口服液"抗癫痫治疗,效果欠佳,遂来我院神经内科进一步诊治.查体:身高63.9cm,体重6.5kg,头围36cm,均低于同年龄、同性别正常参考值的第3百分位.眼距宽,鼻梁低平,耳位偏低,面容表情呆滞,精神反应差.双肺呼吸音清,未闻及杂音.心音有力,心率115次/分,率齐,胸骨左缘第3～4肋间可闻及杂音.腹软,肝、脾肋下未触及.四肢暖,肌张力低,不能独坐.
