首页 > 文献资料
-
大鼠一次性经皮染毒毒死蜱的毒代动力学和毒效应学研究
目的:研究大鼠一次性经皮染毒毒死蜱(CPF)的毒代动力学和毒效应学特征.方法:成年雌性SD大鼠按体质量随机分成3个剂量组(69.75、139.5、279 mg/kg)和1个对照组(0 mg/kg),皮下注射染毒,各组在给药后3、6、12、24、48、72 h共6个时间点收集大鼠血液和大脑皮质样本,在0 ～ 24、0～ 48和0～72h连续收集尿液样本.测定指标包括血清CPF浓度,血清和尿液3,5,6-三氯-2-吡啶(TCP)浓度以及血清和大脑皮质乙酰胆碱酯酶(AChE)活性.结果:经皮染毒CPF剂量越大,大鼠血清CPF和TCP浓度越高,尿TCP排出量越大,血和皮质AChE活性抑制越大;血清CPF浓度在6h达峰值,血清TCP浓度在12～24h达峰值,血AChE活性在24 h低,大脑皮质AChE活性在24 ～ 48 h低.各剂量组血清CPF的半衰期为29 ～ 48 h,0～72 h曲线下面积(AUC)为31～ 110h ·μmol/L;血清TCP的半衰期为28～54 h,0～ 72 h AUC值为897～3 450 h·μmol/L.血AChE活性和大脑皮质AChE活性呈正相关(P＜0.01),且血中的抑制率大于大脑皮质(P＜0.01).用DoseResp函数拟合血清CPF和AChE活性,呈现出剂量反应关系.结论:CPF外暴露剂量与大鼠体内CPF、TCP和AChE活性相关,内暴露水平和血AChE活性存在剂量效应关系;尿TCP排出量可作为机体暴露水平的生物标志;血AChE活性是大脑皮质AChE活性的有效生物标志.
-
CXY-001单次给药和反复给药的毒代动力学研究
背景与目的:通过CXY-001药物在犬体内的毒代动力学的研究,探讨单次给药及反复给药的药物毒性反应与药物暴露量的相关性.材料与方法:分别对Beagle犬经口单次给予不同剂量的CXY-001药物,及反复给予不同剂量的CXY-001药物后,采用液相色谱.质谱.质谱(EC-MS-MS)方法检测犬血清中药物浓度,及观察犬的毒性反应.单次给药试验:给药剂量为227、511、767、1 150 mg/kg,每个剂量用1只Beagle犬试验,分别于给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、24 h采血.反复给药试验:给药剂量分别为120、30、7 mg/kg,连续给药90 d,停药后恢复期观察4周.首次给药后分别于0.5、1、2、3、4、5、6、8、24 h采血;给药中期(第45 d)采血点为药后0.5、5、24 h;末次给药(第90 d)后采血点分别为药后0.5、5、24、48、72和96 h,每组采血动物数为3只. 结果:单次给药后Beagle犬主要反应为呕吐,227、511、767、1 150 mg/kg 4个剂量组单次给药AUC0.24依次为150 249、263 905、232 640和19 848 ng·h/ml;犬血清中AUC0.ω分别为151 054、298 069、246 083和117 793 ng·h/ml;Cmax分别为13 400、19 500、29 100和6 910 ng/ml.反复给药120、30、7 mg/kg 3个剂量组首次给药后AUC0-24分别为(123 023±75 308)、(19 246±14 6.54)和(2 991±996)ng·h/ml,AUCo0-ω分别为(200 189±106 688)、(25 145±22 443)和(4 650±1 855)ng·h/ml,Cmax分别为(10 440±5 891)、(3 653±1 776)和(376±116)ng/ml,第45 d、第90 d相同时间点各组的血药浓度值有一定的波动,药后48 h动物体内血药浓度已低于检测线.仅30 mg/kg剂量组未见毒性作用. 结论: Beagle犬经口给予CXY-001后,在一定剂量范围内(约<600 mg)犬血清中Cmax、AUC0-24和AUC0-ω随着剂量的增加而增加;反复给药于停药后药物清除较快,提示该药连续给药后可能无蓄积作用.
