遗传毒理学的若干进展/药物遗传毒性研究技术指导原则的修订

华法林稳定剂量预测算法的临床应用

目的 探讨针对中国人群的基于遗传因素的华法林稳定剂量预测算法临床应用的可行性.方法 2008年8月至2009年9月,贵州省人民医院心外科收集126例拟行心脏瓣膜置换术患者的临床资料及血样,采用PCR结合熔解曲线分析方法对维生素K环氧化物还原酶复合体1( VKORC1)和细胞色素P450 (CYP)2 C9两个基因进行分型.受试者计算机随机分为试验组(n=59)和对照组(n=56),试验组患者的前3次用药按预测剂量服用,对照组患者初始剂量为2.5 mg/d,两组患者均根据国际标准化比值(INR)的变化逐步调整至稳定剂量,并随访50 d.结果 50 d随访结束时,试验组和对照组分别有82.4％ (42/51)和62.5％(30/48)的患者获得稳定剂量.试验组和对照组患者获得稳定剂量的平均时间分别是(27.5±1.8)和(34.7±1.8)d,中位时间分别是(24.0±1.7)和(33.0 ±4.5)d,两组患者获得稳定剂量的时间差异有统计学意义(P=0.012).试验组与对照组患者获得稳定剂量时间比较的风险比(HR)为1.786(95％CI1.088～2.875,P=0.026).结论 结合遗传因素和非遗传因素的华法林稳定剂量预测算法可显著缩短患者华法林稳定剂量的调整时间,经前瞻性研究证实其具有临床应用的可行性.

药物反应与遗传

药物遗传作为研究药物在人体内的作用之一,在药学领域中是一门发展较快的边缘学科,它是研究人体对药物的反应与遗传关系的科学.对于指导临床合理选择用药有一定意义.

α-甘草酸对药物遗传差异豚鼠血钾浓度的影响

目的 探讨α-甘草酸是否导致药物遗传差异豚鼠产生低血钾症.方法 体外实验,提取花、白两种豚鼠肾11β-羟基类固醇脱氢酶,研究加入α-甘草酸、β-甘草酸等抑制药后,酶对底物转化率的差异;体内实验,白色豚鼠腹腔注射α-甘草酸15 d后,测定豚鼠肾11β-羟基类固醇脱氢酶活性和血清K+浓度.结果 加入α-甘草酸、β-甘草酸等抑制药后,白色豚鼠的11β-羟基类固醇脱氢酶对底物皮质醇的转化率明显低于花鼠(P＜0.05); 体内实验,白色豚鼠腹腔注射α-甘草酸,导致豚鼠肾11β-羟基类固醇脱氢酶活性下降和血清K+浓度降低,但150 mg·kg-1剂量组未致白色豚鼠产生低血钾症.结论 花、白两种豚鼠之间存在药物遗传差异;常规剂量的α-甘草酸不会导致白色豚鼠产生低血钾症.

药物作用的遗传差异

目的:临床上药物遗传对药物的个体差异起着十分重要的作用.方法:查阅近几年文献.结果:药物Ⅰ相和Ⅱ相代谢中不乏存在遗传引起药物个体差异的现象,如细胞色素P450酶的遗传多态性使同样药物、同样剂量的治疗对不同个体产生不同药物反应,因而了解其机理并开发出临床上可行的检测方法有利于临床实行个体化治疗.结论:随着人类基因组工程的进展,遗传基因编码的药物代谢酶、转运蛋白、药物受体等会逐步了解,使临床医生对每个患者能选择更为合适的药物、更为合适的剂量治疗疾病.

五种基因多态性对华法林用量个体差异影响的研究

目的 探讨维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1,VKORC1)、细胞色素P450 2C9基因(cytochrome P450 2C9,CYP2C9)、γ-谷氨酰羧化酶基因(gamma-glutamyl carboxylase,G GCX)、微粒体环氧化物水解酶基因(microsomal epoxide hydrolase 1,EPHX1)和载脂蛋白E基因(apolipoprotein E,APOE)多态性与个体间华法林稳定剂量差异的关系.方法 收集249例已获得华法林稳定剂量患者的临床资料及血样,采用聚合酶链反应-变性高效液相色谱技术,检测5种基因的基因型.比较不同基因型患者间华法林稳定剂量的差异,结合非遗传因素,建立华法林稳定剂量的预测算法.结果 5种基因中与华法林稳定剂量相关的有VKORC1、CYP2C9和GGCX.多元回归分析提示对华法林用量个体差异有显著影响的因素有年龄、体重、VK OR C1、CYP2C9和GGCX.根据佳回归模型得到的华法林稳定剂量预测算法可解释华法林稳定剂量个体差异57.8％的原因.VKORC1、CYP2C9、GGCX、年龄、体重对华法林用量个体差异的贡献分别是30.2％、22.8％、1.5％、4.7％和6.7％.结论 遗传因素是影响华法林个体间用量差异的主要因素；华法林稳定剂量预测算法可提高临床上华法林使用的有效性和安全性.