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替拉扎明的合成
邻硝基苯胺经氧化得到苯并呋咱l-氧化物,与氰氨基钠反应后酸解得到抗癌剂替拉扎明,总收率75%.
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替拉扎明及其中间体合成研究进展
替拉扎明(tirapazamine,TPZ)化学名称:3-氨基-1,2,4苯并三唑-1,4二氮化物(3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxide),又名SR4233,是一种新型的生物还原活性物[1].
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替拉扎明调节乏氧诱导鼻咽癌细胞HIF-1α和OPN mRNA的表达及其对放射增敏的作用
背景与目的:乏氧细胞毒性药物联合肿瘤放化疗是肿瘤治疗的一种重要途径,替拉扎明(tirapazamine,TPZ)是受瞩目的乏氧细胞毒性药物之一,研究证实替拉扎明联合放疗作用于肿瘤细胞具有协同效应,但在乏氧条件下是否能下调乏氧诱导相关基因未见报道,因此本实验研究人鼻咽癌细胞HNE-1~(EB+)和CNE-1~(EB-)乏氧相关基因乏氧诱导因子1α(HIF-1α)和骨桥蛋白(osteopontin,OPN)的表达差异以及,TPZ的放射增敏作用.方法:在常氧和乏氧条件下,用MTT法测定TPZ对HNE-1和CNE-1细胞的生长抑制作用,计算出IC_(50);用RT-PCR测定TPZIC_(10)作用24 h后HNE-1和CNE-1细胞HIF-1α和OPN mRNAs的表达:以及用克隆形成法测定TPZ预作用6 h和1～6 Gy~(60)Co γ射线照射后细胞的存活率,用单击多靶数学模型拟合剂量-生存曲线,计算出D_0、D_q和放射增敏比(SER).结果:TPZ对HNE-1和CNE-1细胞的IC_(50)在常氧条件下分别为34.81 μmol/L、35.02 μmoL/L,在乏氧条件下分别为30.20 μmoL/L和28.48 μmol/L:TPZ能明显下调HNE-1细胞乏氧后HIF-1α和OPN的表达,对CNE-1HIF-1α和OPN的表达无明显作用:放射剂量-生存曲线符合单击多靶数学模型特征;HNE-1aero和HNE-1_(hypox)的D_0和D_q分别为0.89Gy、0.28 Gy,1.47 Gy和0.44 Gy;HNE-1_(hypox)的D_0和D_q分别为0.66Gy和0.21 Gy;CNE-1_(aero)和CNE-1_(hypox)的D_0和D_q分别为0.72 Gy、0.68 Gy,0.95 Gy和0.56 Gy;CNE-1_(hypox)/TPZ的D_0和D_q分别为0.85 Gy和0.79 Gy.结论:TPZ对HNE-1~(EB+)细胞明显的放射增敏作用可能与其下调乏氧诱导的HIF-1α和OPN表达有关,以及具有乏氧修饰剂的作用.
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家兔血浆中替拉扎明的HPLC测定及药动学研究
建立家兔血浆中替拉扎明(Tirapazaming, TPZ)测定的高效液相色谱法(HPLC),并进行TPZ在家兔体内的药代动力学研究.血浆样品用甲醇沉淀蛋白后进样;流动相为甲醇-50 mmol/L磷酸二氢钠溶液(10∶90,磷酸调pH6.5),在266 nm波长处检测,按外标法进行血药浓度计算.在此色谱条件下,TPZ峰形良好,血浆内源性成分对药物测定无干扰;检测限为0.5 ng,在血药浓度0.150～59.98 mg/L范围内,浓度与峰面积有良好的线性关系,r=0.9995;方法回收率>95%(n=3),日内精密度和日间精密度的RSD<6%(n=5).TPZ在家兔体内的血药浓度-时间曲线符合二室模型.该法灵敏、简便、准确,适用于TPZ在家兔体内的药代动力学研究.
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TPZ联合LY294002对人宫颈癌细胞的体外抑制作用
目的 研究替拉扎明(TPZ)联合磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂(LY294002)对人宫颈癌细胞HELA的体外抑制作用.方法 乏氧及空气条件下,TPZ单独及与LY294002联合用药,在不同药物浓度下,作用于HELA细胞株,用MTT法评价其抑癌效果.结果 乏氧条件下,TPZ单独及与LY294002联用对Hela的IC50分别为14.2、3.0 μmol·L-1,空气条件下为17.5、2.0μmol·L-1.结论 TPZ对Hela有抑制作用;LY294002和TPZ联合用药较TPZ独用降低其IC50,LY294002对TPZ有显著增效作用.TPZ对Hela的细胞生长抑制在乏氧与空气条件下无显著差异.
关键词： 磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂 宫颈癌细胞 替拉扎明 体外抑制作用 -
RP-HPLC测定替拉扎明及其有关物质
目的建立测定替拉扎明含量及其有关物质检查的高效液相色谱法.方法采用Hypersil C18色谱柱(250 mm×4.6 mm, id 10 μm),甲醇-50 mmol*L-1磷酸盐缓冲液(10∶90,氢氧化钠调pH=6.5±0.1)为流动相,在检测波长266 nm处进行含量测定;在相同条件下,以甲醇-50 mmol*L-1磷酸盐缓冲液(25∶75,氢氧化钠调pH=6.5±0.1)为流动相,对有关物质进行检查.结果替拉扎明在1.27～50.8 μg*ml-1范围内,峰面积与其浓度线性关系良好(r＝0.9999),低检测限为2.5×10-2 ng (S/N = 3), 重复进样RSD＝0.69% (n = 5),日内RSD＝0.83% (n= 5),日间RSD＝0.39% (n= 5),重复性试验RSD＝0.21% (n= 6),加样回收率为99.62%.结论本法准确、简便、快速,可用于替拉扎明原料药及其制剂的质量控制.
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替拉扎明乏氧细胞增敏剂的基础及临床研究进展
替拉扎明(Tirapazamine,TPZ)化学名称3-氨基-1,2,4苯并三唑-1,4-二氮-氧化物(3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxide)又名Win59075或SR4233,是一种新型的生物还原活性物.它在肿瘤组织乏氧细胞内能够被还原生成一种具有细胞毒性作用的代谢产物.这种代谢产物对乏氧细胞的杀伤作用显著超过它的母体化合物,使肿瘤组织内乏氧细胞死亡,可以同时显著增加肿瘤放射治疗及肿瘤一系列化学治疗药物的抗肿瘤作用,因而作为一种新颖的乏氧细胞增敏剂被引入基础及临床实验.本文主要综述近几年替拉扎明(以下简称TPZ)在基础及临床方面的研究进展情况[1,2].
