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胰岛素保护缺血/再灌注心脏:PI3-K/Akt和JNKs信号通路间的交互作用
我们前期研究表明胰岛素可激活细胞内信号转导机制如磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶-一氧化氮(PI3-K-Akt-eNOS-NO)信号通路,减轻心肌缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)损伤,改善缺血后心肌功能恢复.然而c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase,JNK)信号通路在胰岛素保护I/R心肌中的作用尚不清楚,本研究旨在探讨JNK信号通路在胰岛素保护I/R心肌中的作用及其与PI3-K/Akt信号通路间的相互关系.离体Sprague-Dawley大鼠心脏缺血30 min后施行2 h或4 h的再灌注,缺血前用LY294002(15 mmol/L)和SP600125(10 mmol/L)灌注15 min,分别阻断PI3-K/Akt和磷酸化JNK(phosphorylated-JNK,p-JNK)活化,观测心脏功能、心肌梗死、细胞凋亡和蛋白磷酸化水平.与对照组相比,胰岛素再灌注2 h后,心率、左心室发展压和左心室收缩/舒张大速率均明显增加,梗死面积减少约16.1%[(28.9±2.0)%vs(45.0±4.0)%,n=6,P＜0.01],细胞凋亡指数从(27.6±1.3)%减少到(16.0±0.7)%(n=6,P＜0.01),Akt的活性增加1.7倍(n=6,P＜0.05),同时JNK活性增加1.5倍(n=6,P＜0.05).用LY294002处理后,胰岛素对I/R心肌的保护作用消失;而用SP600125处理可增强胰岛素的保护作用,且可部分逆转LY294002的抑制作用.进一步观察发现SP600125减弱了Akt的磷酸化(n=6,P＜0.05).上述结果表明,在I/R心肌中,胰岛素可同时激活PI3-K/Akt及JNK信号通路,且通过后者进一步增加Akt活化,从而减轻I/R损伤,改善心肌功能.这种PI3-K/Akt与JNK信号通路交互机制对胰岛素保护I/R心肌有重要意义.
