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拉米夫定治疗期间患者体内HBV-DNA聚合酶基因变异的分析
目的:了解接受拉米夫定(Lamivudine)治疗的慢性乙型肝炎患者体内HBV-P基因的变异特点及规律,提高抗HBV的治疗效果. 方法:①选择50例服用拉米夫定(100 mg /d)的慢性乙型肝炎患者,采集13例服药48周时HBV-DNA检测阳性患者的外周血,提取HBV-DNA,用聚合酶链反应(PCR)技术扩增后直接测序,分析HBV-P基因的酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)基序变异情况,同时用基因芯片方法进行验证.②用逆向追踪方法对上述13例HBV-DNA阳性患者服药前和服药36周时血清标本中扩增的HBV-P基因片段进行测序及HBV-DNA定量的检测.同时对50例患者服药前、服药12、24、 36和48周时的丙氨酸氨基转移酶(ALT)进行检测,观察对比发生YMDD变异者及非变异者ALT的变化情况. 结果:①拉米夫定治疗48周结束时,13例HBV-DNA检测阳性的患者中有5例外周血中HBV-P基因发生YMDD变异,其中2例为YVDD变异,伴L528M变异;3例为YIDD变异.②所有YMDD变异均发生于用药36周以后,变异率为 10%,基因芯片检测结果与测序完全符合.③除了YMDD外,还发现了若干其他的变异位点,如1例伴有N482E、N487K、V521L、T532S和S561T突变;1例伴有T466N、N469I、Y472N、G475R、D479N和D482N突变;1例伴发Q473K突变;3例伴发M477L突变.④13例HBV-DNA阳性的患者中共有8例在服药48周时HBV-DNA定量较服药前增高,其中5例为YMDD变异者.50例慢性乙肝患者中有5例48周时的ALT水平高于服药前,其中4例发生了YMDD变异. 结论:拉米夫定可以诱导HBV-P基因的YMDD变异,变异者较非变异者临床疗效差,发生P基因区的YMDD变异是耐药的主要原因之一.
关键词： 拉米夫定 治疗 慢性乙型肝炎 乙型肝炎病毒YMDD变异
