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一种导致遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症的FⅫ基因新突变
目的 探讨一个遗传性凝血因子Ⅻ(coagulation factorⅫ,FⅫ)缺陷症家系的发病机制.方法 对先证者及其家系成员的活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、血浆FⅫ活性(FⅫprocogulant activity,FⅫ∶C)和血浆FⅫ抗原(FⅫantigen,FⅫ∶Ag)等进行表型诊断.用PCR技术对FⅫ基因的14个外显子及其侧翼序列进行扩增和测序.构建FⅫ基因突变体,瞬时转染COS7细胞,测定表达产物的FⅫ∶C的活性和FⅫ∶Ag含量.结果 先证者APTT明显延长至108.1 s(正常参考值为27.0～41.0 s),其丈夫APTT在正常范围,儿子、女儿和外孙的APTT轻度延长.先证者FⅫ∶C和FⅫ∶Ag均极度降低至0.01(正常参考值为0.72～1.13),其丈夫、儿子、女儿和外孙的FⅫ∶C分别为0.57、0.24、0.14、0.16;FⅫ∶Ag分别为0.55、0.27、0.15、0.21.先证者和女儿FⅫ基因第9外显子均发现g.6800-6808del9bp杂合型缺失突变.先证者及儿子、女儿、外孙FⅫ启动子区46C/T多态性均为TT基因型,丈夫为CT型.体外表达结果显示,突变体在细胞裂解液中FⅫ∶Ag水平接近野生型,而在细胞培养上清液中的突变体FⅫ∶Ag、FⅫ∶C水平降至野生型的一半.结论 该遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症家系的先证者FⅫ基因第9外显子g.6800-6808del9bp为一新发现的突变.突变蛋白在细胞内大量蓄积,但存在分泌障碍.g.6800-6808del9bp和46T/T与FⅫ水平的降低有关,但不是先证者FⅫ水平极度降低的唯一原因.
