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富马酸替诺福韦酯阻断乙型肝炎病毒母婴传播的研究进展
乙型肝炎可引起多器官损害，多发于儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌，是我国当前为广泛、危害性严重的一种疾病。母婴传播是导致慢性HBV感染率高的重要原因之一，所以必须加强对育龄期HBV感染女性患者的重视。本文简要介绍了HBV母婴传播阻断现状及妊娠期应用富马酸替诺福韦酯的情况。
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替诺福韦酯对小鼠成骨细胞MC3T3-E1增殖、凋亡及矿化的影响
目的 探讨富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)对体外培养小鼠胚胎前体成骨样细胞MC3T3-E1增殖、凋亡及矿化的影响.方法 体外培养MC3T3-E1细胞,分为正常细胞对照组、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)对照组、TDF处理组(50 nM、500 nM、5000 nM、50000 nM、250000 nM、500000 nM),干预24 h、48 h.cell counting kit-8(CCK8)试剂盒检测细胞增殖抑制率,ANNEXIN V/7AAD凋亡试剂盒检测细胞凋亡率,茜红素染色检测钙结节形成.结果 TDF对MC3T3-E1成骨细胞的增殖和凋亡的影响受TDF浓度和干扰时间的影响,即低浓度对增殖和凋亡无影响,高浓度抑制增殖并促进凋亡,并随干扰时间增加,增殖抑制率和促凋亡率增大,并抑制MC3T3-E1成骨细胞钙结节形成;结论 在血药浓度(约500 nM)时,TDF对MC3T3-E1成骨细胞增殖和凋亡无影响,但抑制钙结节形成,进而影响成骨,可能是导致TDF相关性骨量减少和骨质疏松的因素之一.
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富马酸替诺福韦酯致 HIV ∕ HBV 共感染患者急性可逆性肾损伤
1例43岁、无基础肾病的男性 HIV∕ HBV 共感染患者接受抗逆转录病毒治疗，口服富马酸替诺福韦酯300 mg、拉米夫定300 mg 和依非韦伦600 mg，1次∕ d。用药33 d 后，患者 Scr 134μmol∕ L，BUN 7.0 mmol∕ L，内生肌酐清除率62 ml∕ min。停用富马酸替诺福韦酯，改为齐多夫定300 mg口服、2次∕ d，其他药物继续使用。停用富马酸替诺福韦酯第5天，患者 Scr 490μmol∕ L，BUN 28.8 mmol∕ L，内生肌酐清除率17 ml∕ min；第11天，Scr 95μmol∕ L，BUN 3.4 mmol∕ L，内生肌酐清除率88 ml∕ min。考虑为富马酸替诺福韦酯所致急性可逆性肾损伤。6个月后复查，患者 Scr 56μmol∕ L， BUN 2.8 mmol∕ L，内生肌酐清除率148 ml∕ min。
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富马酸替诺福韦酯单药长期治疗多药耐药慢性乙型肝炎患者的临床疗效及安全性分析
目的 探讨富马酸替诺福韦酯(TDF)单药长期治疗多药耐药慢性乙型肝炎(CHB)的临床疗效及安全性.方法 选取2008年12月-2012年12月收治的多药耐药CHB 128例,根据治疗方法分为观察组60例和对照组68例,对照组在常规治疗基础上予以TDF联合恩替卡韦(ETV)治疗,观察组在常规治疗基础上仅给予TDF单药治疗,2组均治疗144周.分别于治疗48周和144周记录并比较2组肝功能及血清病毒学相关指标检查结果及临床疗效,并记录2组在治疗过程中相关不良反应的发生情况.结果 2组治疗后丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)和乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平均较治疗前下降,且治疗144周后下降程度大于治疗48周时(P<0.05),但2组同时间段比较差异无统计学意义(P>0.05).2组治疗144周时其HBeAg转阴、ALT复常及临床有效率均高于治疗48周(P<0.05),但2组同时间段比较差异无统计学意义(P>0.05).2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 TDF单药治疗多药耐药CHB效果较好,且安全性较高.
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富马酸替诺福韦酯的合成工艺改进
目的 优化抗病毒药物富马酸替诺福韦酯的合成工艺.方法 腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯经开环、缩合得到中间体R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤,在碱的催化下该中间体与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯缩合、水解得到替诺福韦,替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯成酯、与富马酸成盐得到富马酸替诺福韦酯.结果与结论 以腺嘌呤为原料经5步反应制得富马酸替诺福韦酯,总收率达到28％(以腺嘌呤计),纯度达到99.3％(HPLC法)以上,其结构经1H-NMR、13C-NMR和HR-MS谱确证.改进后的工艺路线与原研厂家的路线相同,但是对工艺参数、反应溶剂和操作过程进行了优化,使之适合大规模生产.
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富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成工艺
目的 优化富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成工艺.方法 以腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯酯为起始原料,经缩合反应得到(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(4)后,再经过O-烃化、氢溴酸水解反应得到替诺福韦一水合物(6),进一步与氯甲基碳酸异丙酯进行O-烃化反应,后与富马酸成盐得到目标产物富马酸替诺福韦二吡呋酯(1),其结构经MS、IR、1H-NMR、13C-NMR和二维谱确证.结果 与结论 采用该路线可大规模制备质量合格的目标产物,反应总收率达28.6％(以腺嘌呤计),较文献提高了4.6％,纯度为99.45％;该工艺原料廉价易得,反应条件温和,后处理简便,产物纯度高,适于工业化生产.
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人免疫缺陷病毒感染的药物预防
人免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物预防是艾滋病治疗领域的研究热点.本文综述美国食品药品管理局批准的首个HIV预防药物恩曲他滨+富马酸替诺福韦酯复方制剂(Truvada),以及其他抗HIV药物在预防HIV感染方面的临床研究进展.
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富马酸替诺福韦酯中有关物质9-丙烯基腺嘌呤的LC-MS法测定
建立了液相色谱-质谱法测定富马酸替诺福韦酯中的9-丙烯基腺嘌呤.采用YMC-Pack ODS-AQ色谱柱,流动相为乙腈∶0.01 mol/L乙酸铵溶液(40∶60),正离子模式,单离子监测(SIM),监测离子为m/z 176.2,解簇电压(DP) 50 V.9-丙烯基腺嘌呤在0.5～50 ng/ml范围内线性关系良好,平均回收率为97.8％～99.2％,RSD≤5.0％.
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富马酸替诺福韦酯的合成
替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯经酯化、成盐可制得富马酸替诺福韦酯,但重结晶过程中易转变为1∶0.5(碱∶酸)的盐,通过碱化、再成盐步骤制得了高纯度富马酸替诺福韦酯(1∶1),总收率51.8％(以替诺福韦计),纯度99.7％.
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富马酸替诺福韦酯有关物质的合成
为控制富马酸替诺福韦酯的质量,分别合成了美国药典32版收载的5种有关物质:(R)-[2-[6-(异丙氧基甲酰胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙基氧基羰酰氧甲基)酯(有关物质A)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸单(异丙基氧基羰酰氧甲基)酯(有关物质B)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(异丙基氧基羰酰氧甲基)(乙氧基羰酰氧甲基)酯(有关物质C)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(异丙基氧基羰酰氧甲基)(甲基)酯(有关物质D)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(异丙基氧基羰酰氧甲基)(异丙基)酯(有关物质E),并经1H NMR和ESI-MS等确证结构.
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富马酸替诺福韦酯的合成研究
本文对富马酸替诺福韦酯现有的合成工艺进行了总结，并论述了其优缺点。
