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呼吸道合胞病毒F基因及蛋白的相关研究进展
呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)属副粘病毒科肺炎病毒属,是婴幼儿呼吸道感染重要的病毒病原.F基因序列保守,变异性小,国内外对F基因变异研究并不多.F蛋白(Fusion glycoprotein)为RSV跨膜糖蛋白,介导病毒与细胞膜的融合和穿入,诱导的中和抗体可以同时抑制A、B两个亚型的病毒感染,故F蛋白是单克隆抗体药物及疫苗研制的主要对象.在无有效疫苗的情况下,目前抗F蛋白单克隆抗体是降低高危患儿RSV感染入院率和疾病严重程度的重要方法,但单克隆抗体的使用可造成进化压力,产生抗体耐药株.本文对近10年来有关RSV的F基因变异、抗F蛋白单克隆抗体药物及F蛋白相关疫苗的研究进展进行综述.
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北京地区急性呼吸道感染儿童RSV F蛋白抗原位点变异分析
目的 为了解我国北京地区呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus RSV)融合蛋白F基因特征及抗原位点变异情况,本研究对61株RSV分离毒株F蛋白主要抗原位点区进行了基因序列分析.方法 应用RT-PCR方法分段扩增获得F蛋白主要抗原位点区基因,并对产物进行序列测定及拼接.序列比对分析,构建系统发育树,进行亲缘关系分析.结果 61株RSV分离株中,A亚型为43株,B亚型为18株.A、B亚型内核苷酸(氨基酸)同源性较高,分别为95.9％ ～ 100％(98.3％ ～ 100％)及97.5％ ～ 100％ (98.7％ ～ 100％),亚型间为83.2％ ～84.9％(93.1％ ～95.1％).基于F蛋白主要抗原位点区基因亲缘进化分析,所有分离株可分为两个主要亚群,分别对应A/B亚型;两个亚群又可分别分成6个及3个不同的进化分支.两个亚群中分别存在7个及4个氨基酸位点突变,其中抗原位点(Φ)存在209位从Q到K及211位从S到N的变异,帕利珠单抗作用的抗原位点Ⅱ存在276位从N到S的位点突变,其余突变均位于非抗原位点决定区.结论 北京地区RSV流行株与原型株相比,F蛋白存在一定的变异,但仍具有较高的核苷酸及氨基酸同源性;各抗原位点区氨基酸保守,为疫苗及相关药物研究的重要候选蛋白.
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呼吸道合胞病毒的治疗药物研发进展
呼吸道合胞病毒(RSV)是婴幼儿、老年人和免疫功能低下者诱发下呼吸道感染的主要原因.RSV引起严重的呼吸系统疾病,与长期喘息和后期哮喘风险增加有关.虽然RSV疫苗的开发已经有50多年,仍然没有批准上市的疫苗,对于预防和治疗RSV感染的疫苗和有效治疗药物尚未满足临床需求.帕利珠单抗和利巴韦林目前可用于RSV感染的预防和治疗,但不完全有效.因此需要针对RSV的预防和治疗提出新的疗法,用于满足临床医疗需求.近10年来,新抗病毒药物和单克隆抗体的研发,已经显示出对RSV治疗的临床应用前景,并且可能在未来几年陆续上市.尽管RSV融合蛋白(F蛋白)已成为小分子抑制剂和单克隆抗体受欢迎的靶点,但靶向病毒其他蛋白质的新方法也得到了发展.同时针对逃逸株,可能会采用联合用药,用于RSV病毒的治疗.对处于不同临床研发阶段的抗RSV病毒药物和单克隆抗体进行了综述.
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婴幼儿呼吸道合胞病毒感染的治疗
呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus RSV)是引起婴幼儿毛细支气管炎重要的病原体.其主要临床表现为喘息.部分患儿可出现反复喘息发作而发展为哮喘.对RSV感染尚无特效治疗药物,仍然以支持对症治疗为主,目前的研究热点是中西医结合治疗,反义基因治疗,高渗盐水雾化吸入治疗等.
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2002~2005年期间萨斯喀彻温省儿科三级医疗中心因呼吸道合胞病毒感染住院的儿童病例分析
中文概呼吸道合胞病毒（RSV）是2岁以下儿童呼吸道感染常见的病原体，也是引起婴儿病毒感染所致死亡的主要原因。到目前为止，尚未见加拿大萨斯喀彻温省RSV流行病学的研究报道。本研究的目的是描述2002年7月至2005年6月期间在萨斯喀彻温省的两个儿科三级医疗中心，即皇家大学医院（RUH）和萨斯卡通和里贾纳总医院（RGH），因RSV感染住院的儿童的流行病学特点及疾病严重程度，其中部分患儿有帕利珠单抗（palivizumab）预防史。
在上述2个医疗中心住院时间≥24 h的儿童（年龄：从出生到16岁11个月）经实验室病毒鉴定确诊为RSV感染的儿童纳入本研究。在RUH中心，患儿鼻咽部分泌物经直接荧光抗体（DFA）检测阳性者确诊为RSV感染。如果DFA为阴性，则对该标本进行病毒培养。在RGH中心，所有患儿鼻咽部分泌物标本均进行DFA检测和病毒培养。确诊后对患儿的健康记录进行回顾性分析，内容包括患儿的人口统计信息、转诊模式、帕利珠单抗预防史、感染严重程度及转归。目前尚无统一的感染严重程度的判断标准，本研究根据住院时间、是否需要小儿重症监护及持续时间、是否机械通气等进行评估。在研究期间，萨斯喀彻温省的帕利珠单抗预防的标准与加拿大儿科学会（CPS）的建议一致。
2002年7月至2005年6月3年期间，总共有590名RSV儿童（包括324名男童）住院治疗，共602次住院记录，其中12名儿童住院1次以上。入院时患儿中位实足年龄为5.3个月，平均住院时间为4.0 d（范围：<1 d至121.2个月）。82.4％的患儿出生时胎龄≥36周，7.5％为33~35周，9.5％≤32周。RSV感染住院情况呈现季节性模式，其中大部分发生在三月和六月。患儿常见的临床表现为细支气管炎（70.2％），38.1％表现为肺炎，17.3％为上呼吸道感染，0.5％表现为哮吼（患儿可能同时有1个以上的临床表现）。478例（81.0％）为RSV轻度至中度感染，110例（18.6％）为重度感染。25.1%的患儿有继发性细菌感染。共有39例（6.7％）需要入住儿科重症监护病房（PICU），中位入住时间为5.0 d。其中，22例重症患儿（56％）需要机械通气（通气时间中位数6.0 d），14例重症患儿（36％）有继发性细菌感染。与入住普通病房的患儿比较，PICU患儿大多有如下情况：入院时年龄较小（P<0.01），有潜在的肺部疾病（P<0.01）或先天性心脏疾病（P=0.01），有两个或更多潜在的疾病（P<0.01），与其他儿童共同居住（P=0.02）。在本研究过程中，2例儿童死亡，但均与RSV感染无关。
本研究有22例患儿在入院前接受过帕利珠单抗预防RSV感染，其中18例已完成至少2个月的剂量，17例（77％）有1个或以上的慢性疾病，14例（64%）出生时胎龄不超过32周。入院时中位实足年龄为5.6个月（范围0~27.5个月），中位住院时间为9.5 d（范围2~271 d）。大多数儿童（17/22）为轻度至中度RSV感染。
小结：RSV在萨斯喀彻温省保持较高的发病率，男性、实足年龄小于1岁的足月儿或晚期早产儿发病率较高。细支气管炎是常见的临床表现。大多数患儿呈轻度至中度感染，但约7％的患儿需要重症监护。较小的实足年龄、潜在的肺部或心脏疾病或多个潜在疾病等因素均有可能导致患儿需要重症监护。此外，与其他孩子同住也有可能是导致患儿需要重症监护的一个因素。需要重症监护的患儿往往胎龄大于35周。虽然部分接受过帕利珠单抗预防的患儿也感染了RSV，但是其大部分患儿的病情为轻度至中度。这些曾接受过帕利珠单抗预防的患儿更可能有潜在疾病，并且出生时胎龄往往小于32周。在本研究中，无一例因RSV感染而引起的死亡病例。本研究尚浅，需要开展更深入的研究，以进一步确定RSV患儿，特别是PICU患儿以及曾接受过帕利珠单抗预防却仍然受到RSV感染的患儿的特征。
