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目标序列捕获测序发现视网膜色素变性的热点突变SNRNP200p.S1087L及其新临床表型
目的 研究我国四代常染色体显性遗传视网膜色素变性(ADRP)一家系患者的致病基因突变及临床表型特征.方法 收集南京医科大学第一附属医院眼科诊治的1个四代ADRP家系的临床资料,共有12名家庭成员参与研究.其中5例患者,6名正常同胞,1名配偶.完善ADRP家系内所有参与者的眼科检查,包括佳矫正视力、视野、眼底照相及全视野视网膜电流图(ERG)检查.针对179个遗传性视网膜疾病(HRD)已知致病基因及10个高度可疑的剪切基因的目标序列设计并定制目标序列捕获芯片,借助高通量二代测序技术平台检测先证者(Ⅳ∶3)和患者(Ⅲ∶10)的所有遗传变异,辅以生物信息学分析技术,通过一系列验证手段对所有变异进行筛选和过滤,明确致病基因和突变,并对表型和基因型间的关系进行分析.结果 通过目标序列捕获测序技术和优化的生物信息学分析技术,我们证实了SNRNP200 p.S1087L为该家系的致病基因突变.该家系患者的主要临床特征为发病年龄较早(6～8岁),均以夜盲为首发症状;病情进展十分迅速,14 ～ 17岁出现外周视野缺失,21 ～28岁出现中心视力的下降;视功能严重受损,眼底和全视野ERG检查均呈典型视网膜色素变性改变.结论 SNRNP200 p.S1087L为视网膜色素变性的热点致病突变,可引起一组新的临床表型,主要包括发病年龄早、病情进展迅速及视功能严重受损等.基于目标序列测序的HRD分子诊断技术能够提高我国HRD患者致病基因的检出率,为深入探索HRD的分子遗传学病因提供重要的技术手段.
关键词： 视网膜炎 色素性 目标序列捕获测序 高通量二代测序 SNRNP200基因 -
核前体mRNA的剪接与视网膜色素变性
视网膜色素变性(RP)是一组常见的遗传性视网膜变性疾病，具有高度的遗传异质性。在超过40个不同种类的RP致病基因中包括一部分全身广泛表达的基因，具代表性的为5个核前体mRNA( premRNA)的剪接相关基因。在BP基因的新研究中，人们认识到核前体mRNA剪切缺陷在常染色体显性遗传RP(adRP)病因学中占有非常重要地位，同时也使人们对核前体mRNA剪切这一基本的生物学过程有了更清楚的认识。目前，人们在此领域的研究主要集中在两个方面:(1)adRP相关的核前体mRNA剪切基因(adRP-剪接因子)突变如何影响核前体mRNA剪切功能。(2)这些全身表达的基因变异为何特异性地引起视网膜病变。这两个研究主题也恰恰吻合了此类疾病发病机制中的前后两个重要环节。近年来，人们已经在第一个研究主题中取得了显著的进步，第5个adRP-剪接因子SNRNP200基因的克隆及其相关功能研究是此研究方向的重要进步之一。在第二个研究主题中人们也进行了大量的工作，各种生物模型的建立使得人们对疾病的病理过程有了更清晰的描述，然而在关键的发病机制问题上依然面临着许多令人迷惑的问题。总结adRP-剪接因子的新研究成果，重点阐述核前体mRNA的剪接缺陷引发RP的分子机制研究中亟待解决的问题。
