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化合物WS090152治疗小鼠单纯性脂肪肝的实验研究
本研究旨在探讨化合物WS090152(分子式C2sH35NO4Cl4)改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机制.以高脂饲料诱导C57BL/6J小鼠形成单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)模型,灌胃给予小分子化合物WS090152 (50 mg·kg-1·d-1).以肝脏甘油三酯(triglyceride,TG)含量及病理分析评价肝脏脂质堆积程度;以体重、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)和血清TG含量评价全身脂代谢情况;以正糖钳实验葡萄糖输注速率(glucose infusion rate,GIR)评价小鼠的胰岛素敏感性;以Westem blot法分析肝组织的蛋白表达;以对基因重组人蛋白酪氨酸磷酸酶1B (human protein tyrosine phosphatase 1B,hPTP1B)活性及对动物肝脏PTP1B蛋白表达的影响评价其对分子靶点PTP1B的作用.结果显示,化合物WS090152能够降低NAFL小鼠肝TG含量(P＜0.05)、改善脂肪肝的病理变化(P＜0.001), 增加机体胰岛素敏感性(P＜0.01),降低血TC (P＜0.01)和血TG (P＜0.05)水平;显著抑制基因重组hPTP1B酶活性(IC50=0.34 μmol·L-1),下调模型小鼠肝脏PTP1B的表达(P＜0.05),上调其下游胰岛素受体(insulin receptor,IR)和AKT的磷酸化的水平;降低肝脏内脂质合成相关的因子固醇调节元件结合蛋白1c (lipogenesis-related proteins-1c,SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)的表达.提示化合物WS090152可能通过抑制分子靶点PTP1B,增加胰岛素敏感性、降低肝脏脂质合成,从而发挥治疗NAFL的作用.
