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人膜转运蛋白ABCA1表达上调剂的筛选与鉴定
人ATP结合盒转运体A1 (ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)可介导细胞内磷脂和游离胆固醇转运至贫脂或无脂的载脂蛋白A-I (apolipoprotein A-I,apoA-I),从而促进高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)生成,启动胆固醇逆转运过程,在机体清除多余脂质的过程中发挥重要作用.因此,本研究以ABCA1为靶点,前期建立了ABCA1上调剂抗动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)药物筛选模型,以期寻找具有新作用机制的抗AS药物.在此研究中,利用该模型对1 600个化合物进行筛选,发现2030421B上调活性大于50％,其EC50为0.50 μg?mL-1.进一步研究发现,2030421B不仅能上调ABCA1的mRNA以及蛋白水平,而且能使小鼠巨噬细胞RAW264.7内胆固醇流出增加,脂滴量减少,是具有较好效果的ABCA1上调剂.
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人高密度脂蛋白受体CLA-1上调剂9179D的分离、结构鉴定和活性研究
目的 从微生物代谢产物中分离能够上调人高密度脂蛋白受体(CLA-1)表达的新型活性化合物,并对其活性进行研究.方法应用己建立的CLA-1表达上调剂的模型,对阳性菌株链霉菌I04A-9179发酵产物的活性成分进行分离纯化,获得活性化合物9179D;通过理化性质、质谱、紫外和核磁等波谱学数据进行结构鉴定;利用RT-PCR和Western Blot方法检测9179D对HepG2中CLA-1表达的影响;利用流式细胞仪检测其对小鼠巨噬细胞RAW264.7结合DiI-HDL的影响.结果从链霉菌I04A-9179发酵产物中得到活性化合物9179D,并确定了其结构为曲古柳菌素D(Trichostatin D); 9179D在CLA-I上调剂模型上的EC50为46.02μmol/L,表达活性高值为934％；9179D能增加HepG2中CLA-1的mRNA和蛋白表达；增加RAW264.7对DiI-HDL的结合.结论得到一个微生物来源的具有强的上调CLA-1的表达活性的化合物-9179D(曲古柳菌素D),属首次报道.
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人高密度脂蛋白受体CLA-1表达上调剂4776B和4776C的分离、结构鉴定及生物活性研究
目的 从微生物代谢产物中筛选和分离能够上调人高密度脂蛋白受体(CLA-1)表达的新型活性化合物.方法 应用本实验室已经建立的CLA-1表达上调剂的高通量筛选模型,从6000多株微生物中筛选出8株能使CLA-1表达上调的阳性菌株.对其中一株阳性菌株放线菌04-4776发酵产物的活性成分进行活性跟踪分离纯化,从中获得CLA-1表达上调的化合物4776B和4776C,并测定了化合物的理化特性和波谱学数据及相关的生物活性.结果 通过理化性质、质谱、紫外和核磁等波谱学数据的分析,确定了化合物4776B和4776C的结构;4776B和4776C对CLA-1的上调率分别在2.08和3.26μmol/L时达到大,与对照相比分别上调了60%和78%.结论 放线菌04-4776产生的两个活性化合物分别与文献报道的红车轴草素和(9R,13S)-7-脱氧-13-二氢道诺霉素酮结构一致;两个化合物均具有强的上调CLA-1的表达活性,属首次报道.
