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N,N'-二卤代苯基-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的设计、合成及体外抗血小板聚集活性评价
依据药物化学结构设计中拼合和等排原则,拼合抗血小板聚集药物吡考他胺(picotamide)和利曲他班(linotroban)的结构,用磺酰基代替甲酰基,设计合成了N,N'-二卤代苯基-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺系列化合物(4a～4m、5a～5n),各化合物的结构由IR、1H NMR和HR-MS光谱确证.以吡考他胺为阳性对照药,采用Bom比浊法检测目标化合物抗二磷酸腺苷(ADP)诱导的体外抗血小板聚集活性,结果显示其中12个化合物(4b、4f、41、5b、5d～59、5j、5k、5m和5n)对ADP诱导的血小板聚集的抑制活性优于阳性对照药吡考他胺.此外,初步探讨了目标化合物的构效关系.
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4-甲氧基-N,N'-二(卤代苯基)-1,3-苯二甲酰胺类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性
目的 寻找活性更好的抗血小板聚集药物.方法 以苯甲醚为原料,经Blanc反应、氧化和氯代反应制得重要中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯,该中间体与不同的卤代苯胺类化合物反应制得目标化合物4-甲氧基-N,N'-二(卤代苯基)-1,3-苯二甲酰胺类化合物；以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,采用Born比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛.结果与结论 共制得20个目标化合物,其化学结构经IR、1H-NMR和MS谱确证,其中10个化合物未见文献报道.药理试验初筛结果表明,7个化合物抗血小板聚集活性优于阳性对照药吡考他胺和阿司匹林,其中化合物5l和5q的活性高.考察了不同卤原子在相同位置和相同卤原子在不同位置上的取代化合物对抗血小板聚集活性的影响规律,初步构效关系研究表明,当侧链苯基的2位或4位进行氟或碘一取代时有利于抗血小板聚集活性的增强；当侧链苯基的2,6位和3,4位进行二氯代时化合物表现出很高的抗血小板聚集活性.
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4-甲氧基苯二甲(磺)酰胺类系列化合物的合成与体外抗血小板聚集活性研究
目的 为筛选活性更好的抗血小板聚集药物,制得两个系列(series l和series 2)共10个未见文献报道的化合物.方法 以2,4-二甲基苯酚为原料,经Williamson反应、氧化和氯代制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯(Ⅰ);以苯甲醚为原料,经氯磺化反应得到中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯(Ⅱ);将两个中间体分别与不同的三取代苯胺化合物反应制得目标化合物1f-1k、2c-2f.以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,采用Born比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性筛选.结果与结论 药理实验筛选结果表明,有5个化合物抗血小板聚集活性优于阳性对照药吡考他胺,其中化合物1i和2c的活性高且优于对照药阿司匹林.构效关系研究表明,4-位上进行C1和Br取代时有较高的抗血小板聚集活性;甲酰胺系列与磺酰胺系列化合物的抗血小板聚集活性的相差较大.在化合物1e的4位引入氯原子,制得的侧链苯环具有2,4,6-三氯取代结构的化合物1i的活性高.目标化合物的结构经IR、MS和1H-NMR谱确证.
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4-甲氧基苯二甲(磺)酰胺类系列化合物的合成与体外抗血小板聚集活性研究
目的 为筛选活性更好的抗血小板聚集药物,制得两个系列(series l和series 2)共10个未见文献报道的化合物.方法 以2,4-二甲基苯酚为原料,经Williamson反应、氧化和氯代制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯(Ⅰ);以苯甲醚为原料,经氯磺化反应得到中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯(Ⅱ);将两个中间体分别与不同的三取代苯胺化合物反应制得目标化合物1f-1k、2c-2f.以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,采用Born比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性筛选.结果与结论 药理实验筛选结果表明,有5个化合物抗血小板聚集活性优于阳性对照药吡考他胺,其中化合物1i和2c的活性高且优于对照药阿司匹林.构效关系研究表明,4-位上进行C1和Br取代时有较高的抗血小板聚集活性;甲酰胺系列与磺酰胺系列化合物的抗血小板聚集活性的相差较大.在化合物1e的4位引入氯原子,制得的侧链苯环具有2,4,6-三氯取代结构的化合物1i的活性高.目标化合物的结构经IR、MS和1H-NMR谱确证.
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N1,N3-二苯甲基-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的合成及体外抗血小板聚集活性
目的 合成作用更强、选择性更好的血小板聚集抑制剂.方法 按照前期吡考他胺衍生物的构效关系,设计了新的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物,以苯甲醚为原料,通过磺酰化反应和胺解反应制得目标化合物.以吡考他胺(picotamide)、阿司匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel)为阳性对照药物,采用Born比浊法进行体外抗血小板聚集活性初筛,并与具有相同母体结构的7个二取代苯基类化合物进行抗血小板聚集活性评价和比较.结果与结论 合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构均经13C-NMR、1 H-NMR、IR和MS谱确证.在1.3 μmol·L-1时,5个化合物(1a、1b、1c、1e、1f)具有抗ADP诱导的家兔体外血小板聚集作用,且优于阳性对照药阿司匹林;化合物1b和1e的抑制活性优于阳性对照药吡考他胺;其中,活性好的化合物1b的抑制率(62.3％)超过氯吡格雷(55.6％).两个系列化合物的活性对比表明,新合成的目标化合物中具有抗血小板聚集活性的化合物的数目更多,此类化合物有进一步研究的价值.
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4-甲氧基-1,3-苯二磺酸酯类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性
目的 为寻找新的更高活性的抗血小板聚集药物,设计制得10个具有4-甲氧基-1,3-苯二磺酸酯结构的目标化合物(系列2);并对其进行体外活性筛选,评价其抗血小板聚集活性并推测其构效关系.方法 按照前期工作获得的吡考他胺衍生物构效关系原则,进行了目标物设计合成,其结构均经1 H-NMR、IR和MS谱确证.采用Bom比浊法对目标化合物进行了体外抗血小板聚集活性初筛.结果与结论 合成的目标化合物均未见文献报道,其中PS27的活性高,超过两个阳性对照药物吡考他胺和阿司匹林;PS22、PS23、PS24和PS26等4个化合物的活性优于或与对照药物相当.与磺酰胺类化合物相比,磺酸酯类中具有活性的化合物比例更高,在抗血小板聚集方面具有研究价值.
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4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性
以化合物4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯(PO1)为先导化合物,合成了13个4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯类化合物(PO1～PO13),其中8个化合物(PO6～PO13)未见文献报道.目标化合物结构已经由1H NMR,IR,MS确证,并对各化合物进行了体外抗血小板聚集活性实验.活性测试结果表明,以上化合物均具有不同程度的抗血小板聚集活性；在4个引入-NO的化合物中,有3个化合物的抗血小板聚集活性明显增强；苯基上引入-CH3的位置和个数对抗血小板聚集活性的影响很小.
关键词： 4-甲氧基-1 3-苯二甲酸二苯酯类化合物 亚硝基 合成 抗血小板聚集
