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氢溴酸沃替西汀有关物质的色谱-质谱结构鉴定
为了研究氢溴酸沃替西汀原料药中的有关物质,本研究采用Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl (150mm×4.6 mm,3μm)色谱柱,以乙腈-甲酸铵缓冲液为流动相梯度洗脱分离出6个主要有关物质,结合电喷雾-四极杆-飞行时间串联质谱法(ESI-Q-TOF/MS)测定5个有关物质的母离子及碎片离子的准确质量和元素组成,大气压化学电离飞行时间质谱法(APCI-TOF/MS)测定1个有关物质的准确分子质量,三重四级杆串联质谱(MS/MS)测定其二级碎片离子特征.在所建立的条件下,氢溴酸沃替西汀及其有关物质分离良好,首次检测并鉴定出了6个主要有关物质,为氢溴酸沃替西汀的工艺优化和质量控制提供了参考依据.
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高效液相色谱质谱联用法测定氢溴酸沃替西汀有关物质
目的 建立测定氢溴酸沃替西汀有关物质的高效液相色谱方法,并用高效液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS)鉴定氢溴酸沃替西汀的降解产物.方法 色谱柱为Agilent Zorbax SB-CN色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为乙腈-0.02 mol·mL-1甲酸铵(50∶50,磷酸调节pH至5.0),流速为1 mL·min-1,检测波长为228 nm,柱温为25 ℃,进样量20 μL.结果 氢溴酸沃替西汀与有关物质均可有效地分离;氢溴酸沃替西汀及各有关物质检测灵敏度满足测定要求;氢溴酸沃替西汀和各有关物质的线性关系良好;方法重复性良好(RSD=6.89％,n=6),加样回收率(n=9)均在95％～105％之间;在氧化破坏条件下产生的降解产物经质谱分析初步鉴别为有关物质D.结论 建立的方法简便、灵敏度高、结果可靠,可用于氢溴酸沃替西汀有关物质的检测和鉴定.
关键词： 高效液相色谱-质谱联用法 氢溴酸沃替西汀 有关物质 -
氢溴酸沃替西汀中有关物质的结构表征和测定
目的 建立氢溴酸沃替西汀及其片剂中有关物质的高效液相色谱(HPLC)测定方法.方法 Waters Symmetry?C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相:0.05％三氟乙酸水溶液–[甲醇–乙腈–水–三氟乙酸(60:35:5:0.035)],梯度洗脱;体积流量:1.0 mL/min;柱温:40℃;进样量:10μL;波长:254 nm.采用红外光谱、质谱、核磁对4个主要杂质进行了结构确证,并阐述了各杂质的产生途径.结果 氢溴酸沃替西汀和杂质A～G在测定质量浓度范围内线性关系良好,r均大于0.9994;氢溴酸沃替西汀和杂质A、B、C、E、F、G的定量限浓度均为0.2μg/mL,小检出限浓度均为0.02μg/mL;杂质D的定量限浓度为0.8μg/mL,小检出限浓度为0.08μg/mL.平均回收率为100.4％,RSD值为1.06％.氢溴酸沃替西汀中主杂质的质量分数为0～0.01％.结论 该方法快速、简便、准确,为氢溴酸沃替西汀及其片剂的质量标准的制定提供了重要依据.
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氢溴酸沃替西汀的新合成方法
目的 研究选择性5-羟色胺(5-HT)转运体抑制剂氢溴酸沃替西汀的合成工艺.方法 以2,4-二甲基苯硫酚和邻氯硝基苯为起始原料,经亲核取代、还原、缩合、成盐制得目标化合物.结果与结论 目标化合物经1H-NMR、13 C-NMR、MS谱确证.该路线原料价廉、易得,反应条件温和,适合工业化生产,总收率为51.1％(以2,4-二甲基苯硫酚计).
关键词： 选择性5-羟色胺抑制剂 氢溴酸沃替西汀 合成 -
氢溴酸沃替西汀片有关物质的HPLC法测定
建立了高效液相色谱法测定氢溴酸沃替西汀片中的有关物质,以加校正因子的自身对照法定量.使用Agilent SB-C18色谱柱,流动相为乙腈:30 mmol/L磷酸盐缓冲液(用磷酸调至pH 3.2),线性梯度洗脱,检测波长226 nm.计算有关物质的相对校正因子(RCF),以此计算有关物质含量,并与对照品法测定结果比较,以验证方法的准确性.结果有关物质A(S-氧化物)、B (N-甲酰化物)的相对保留时间为0.35、2.37,RCF为1.29、0.80.RCF法与对照品法测定结果无显著性差异.通过方法学验证,沃替西汀和这2个杂质的分离度良好,均在0.2～20 μg/ml范围内线性关系良好.有关物质A和B的平均加样回收率为99.2％和101.3％,RSD为1.2％和0.9％.该方法简单易行,可准确测定沃替西汀片剂中有关物质.
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氢溴酸沃替西汀合成工艺改进
改进氢溴酸沃替西汀的合成工艺，以提高收率，简化处理过程。以2，4-二甲基苯硫酚和邻氯硝基苯为起始原料，经亲核取代、还原、缩合、成盐制得目标化合物。目标化合物经过1H-NMR，MS得到确证。该路线原料易得，后处理简单，反应条件温和，无需任何催化剂、缚酸剂。以2，4-二甲基苯硫酚计，总收率为57.3%，适合工业化生产。
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氢溴酸沃替西汀油水分配系数研究及其片剂的一致性评价
目的 测定氢溴酸沃替西汀油水分配系数并对其片剂进行一致性评价.方法 模拟体内环境配制不同pH的缓冲液(或水溶液),以正辛醇-缓冲液(或水溶液)为分散系统,摇瓶法作为测定方法,采用高效液相色谱法进行测定.通过氢溴酸沃替西汀分配平衡后在油相(正辛醇)和水相的浓度比,计算氢溴酸沃替西汀的油水分配系数,并对比测定氢溴酸沃替西汀片剂(自制片、原研片)中氢溴酸沃替西汀的油水分配系数.结果 在正辛醇-缓冲液(或水溶液)体系中,pH=1.0时氢溴酸沃替西汀的油水分配系数为2.20;pH=4.5时为2.18;pH=6.8时为0.823;在水中时为0.657.结论 采用摇瓶-高效液相色谱法能够准确测定氢溴酸沃替西汀的油水分配系数,为预测体内吸收过程提供依据.并且氢溴酸沃替西汀自制片和原研片中氢溴酸沃替西汀油水分配系数结果一致.
