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单次静滴法舒地尔的药动学
目的 研究中国健康人单次静滴法舒地尔后法舒地尔及其活性代谢物羟基法舒地尔在体内的药动学特征.方法 12例中国健康成年受试者自身对照交叉设计、单次静脉滴注试验药物甲磺酸法舒地尔和时照药物盐酸法舒地尔,用HPLC-MS/MS方法测定用药后不同时间法舒地尔和羟基法舒地尔的血浆、尿液内浓度.用药动学软件DAS2.1.1进行数据处理.结果 法舒地尔在人体内的分布符合一室模型,静滴甲磺酸法舒地尔和盐酸法舒地尔后法舒地尔的主要药动学参教如下:ρmax分别为(200±46)和(188±52)μg·L-1;t1/2分别为(0.398±0.130)和(0.335±0.087)h;AUC0-1分别为(58.7±16.1)和(69.0±30.2)μg·h·L-1;24 h尿药回收率为(5.43±2.66)%和(5.29±2.10)%.2种制剂的原药和代谢物的血药浓度-时间曲线基本一致,药动学参数差异无统计学意义.结论 甲磺酸法舒地尔与盐酸法舒地尔的人体药动学过程相似,与文献报道也相近.
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羟基法舒地尔前药衍生物的设计合成及初步体外药动学评价
目的 设计合成系列羟基法舒地尔前药并测试其体外水解代谢率.方法 以异喹啉-5-磺酸为起始原料,经过磺酰化、亲核取代、氨基保护、氧化反应,在相转移催化剂的存在下,于二氯甲烷和水的两相体系中与苯甲酰氯和水反应,合成关键中间体4,4与不同的卤代物反应、脱保护得到目标化合物.体外水解代谢率以肝微粒体体外温孵法进行初步评价.结果与结论 共合成了 19个羟基法舒地尔前药,其中16个是未见报道的新化合物,其结构均经1H-NMR,13C-NMR及HRMS谱确证.其中,目标化合物Ia、Ih、Ii、Ⅱ d的24 h大鼠肝微粒体体外水解率分别为87％、93％、98％、95％.
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黄酮类化合物抑制法舒地尔代谢的体外研究
目的 研究13种黄酮类化合物对法舒地尔代谢的抑制作用,为法舒地尔的临床安全合理用药提供参考.方法 采用人肝细胞溶质体外孵育法,在孵育体系中加入底物法舒地尔和系列浓度的黄酮类化合物进行共孵育,然后采用LC-MS/MS法测定孵育液中法舒地尔的代谢物羟基法舒地尔的浓度,通过与对照组比较,确定各种黄酮类化合物对法舒地尔代谢的抑制程度,并采用Graph-Pad Prism6.0软件计算各化合物的IC50值.结果 槲皮素、高良姜素、山奈酚、芦丁、柚皮素、橙皮素、乔松素、表儿茶素、金合欢素及黄豆苷元对法舒地尔均有较强的代谢抑制作用,其IC50值均低于l μmol·L-1;蒙花苷、黄芩苷及灯盏花乙素对法舒地尔代谢的抑制程度较弱.结论 13种黄酮类化合物对法舒地尔代谢为羟基法舒地尔的肝酶活性均有不同程度的抑制作用,槲皮素和高良姜素的抑制程度高.临床上使用法舒地尔时应关注与富含黄酮的中药或食物间可能发生的代谢性相互作用.
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盐酸法舒地尔在大鼠体内的吸收与分布
目的 研究雄性Wistar大鼠灌胃盐酸法舒地尔的吸收和分布特征,为临床试验提供依据.方法 大鼠分别灌胃和静注给予4 mg·kg-1盐酸法舒地尔后,采用液相色谱-串联质谱( LC-MS/MS)法测定血浆和组织中法舒地尔和羟基法舒地尔的浓度,用DAS 2.1.1软件计算主要药动学参数.结果 灌胃给药后,大鼠血浆中法舒地尔和羟基法舒地尔的pmax分别为(30.4±17.9)和(199±108) μg.L-1,tmax分别为(0.3±0.1)和(0.7±0.7)h,AUC0-1分别为(53.3±13.7)和(434±223) μg·h·L-1,t1/2分别为(2.7±1.6)和(2.3±1.0)h,法舒地尔的绝对生物利用度为10.2％.组织分布试验表明,给药后0.25h大部分组织中法舒地尔和羟基法舒地尔的浓度即达到峰值,6h后各组织中的药物浓度均显著下降,法舒地尔主要分布在胃和小肠组织,其次在肝、脾等组织,羟基法舒地尔主要分布在肝组织,其次在胃、肠、肾等组织.结论大鼠灌胃盐酸法舒地尔后,在胃肠道迅速被吸收,并较快分布于全身各组织,血浆和组织中羟基法舒地尔的浓度明显高于法舒地尔的浓度,法舒地尔和羟基法舒地尔均没有组织蓄积现象.
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羟基法舒地尔的合成
异喹啉经过硼酸钠氧化得异喹啉氮氧化物,在乙酐中发生重排得到1-羟基异喹啉,再用氯磺酸氯磺化,后与高哌嗪反应得到Rho激酶抑制剂羟基法舒地尔,总收率为10.3％.
