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Beagle犬给予单、复方苯磺酸氨氯地平/氯沙坦钾片后有效成分氨氯地平、氯沙坦及其代谢产物EXP3174的药动学研究
目的 比较氨氯地平、氯沙坦及其代谢产物EXP3174 3种物质在单、复方制剂给予Beagle犬时的药动学差别.方法 采用LC-MS/MS法,分别测定6只Beagle犬交叉口服单方或复方制剂后血浆中氨氯地平、氯沙坦及其代谢产物EXP3174的浓度,应用DAS软件计算药动学参数.结果 ①单方和复方制剂中氯沙坦主要药动学参数:tmax(1.36±0.46)和(1.03±0.27)h;pmax(905±477)和(1009±440)ng·mL-1;AUC0-t(1 556±696)和(1 601±432)ng·h·mL-1.②单方和复方制剂中EXP3174的主要药动学参数:tmax(1.67±1.41)和(1.42±0.38)h;pmax(69.2±48.1)和(47.1±14.6)ng·mL-1;AUC0-t(191±120)和(142±80.6)ng·h·mL-1.③单方和复方制剂中氨氯地平的主要药动学参数:tmax(2.75±0.61)和(3.00±0.95)h;pmax(38.5±14.9)和(33.8±8.05)ng·mL-1;AUC0-t(467±163)和(438±141)ng·h·mL-1.结论 单、复方苯磺酸氨氯地平/氯沙坦钾片在Beagle犬体内的主要有效成分氨氯地平、氯沙坦及其代谢产物EXP3174的各药动学参数均不存在显著性差异.
关键词： 氨氯地平 氯沙坦 EXP3174 液相色谱-串联质谱法 药动学 -
HPLC-MS法同时测定人血浆中氯沙坦及其代谢物EXP3174
目的:建立人血浆中氯沙坦及其代谢物EXP3174同时测定的HPLC-MS方法,并研究健康受试者单剂量口服氯沙坦钾片后氯沙坦及其代谢物EXP3174的药代动力学特征. 方法:血浆样品以乙腈沉淀蛋白后,进行HPLC-MS分析,色谱柱为Lichrospher C18,流动相为甲醇-20 mmol·L-1醋酸铵水溶液(含0.1 %的甲酸)(60:40,V/V),氯沙坦及其代谢物EXP3174的检测离子均为m/z 207.1,传输区电压为250 V.12名男性健康受试者口服100 mg氯沙坦钾片后,测定血浆中氯沙坦及其代谢物EXP3174的浓度,计算主要药动学参数.结果:在1～2000 ng·mL-1范围内,氯沙坦及其代谢物EXP3174两者峰面积与内标峰面积的比值和浓度的线性关系均良好,批内、批间RSD均小于10%.受试者口服100 mg氯沙坦钾片后,氯沙坦的血药浓度达峰时间为(1.6±1.1)h,达峰浓度为(890.2±476.4)ng·mL-1,消除半衰期为(2.7±1.6)h;EXP3174的血药浓度达峰时间为(2.9±1.0)h,达峰浓度为(1233±611.6)ng·mL-1,消除半衰期为(6.4±1.2)h.结论:本试验通过选择相同的碎片离子作为氯沙坦及其代谢物EXP3174的检测离子,提高了灵敏度和准确度;所建立的HPLC-MS分析方法准确、灵敏、方便,可用于氯沙坦及其代谢物的人体药动学研究.
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EXP3174对交感神经损毁大鼠血管紧张素受体的调控
目的阐明EXP3174调控AT1R的药理学特征及其活性对交感神经系统的依赖性.方法以6-OHDA化学切断法损毁大鼠交感神经,测定EXP3174干预后颈动脉血压及离体主动脉环张力对AngⅡ的反应性的变化.结果①6-OHDA化学切断法自幼年损毁大鼠交感神经,大鼠成年后收缩压(SBP)、舒张压(DBP)与心率(HR)对酪胺的反应性较之对照组明显减弱;②在整体动物,静脉注射EXP3174 0.1,0.2,0.4,0.8,1.6mg/kg,可减弱健全大鼠与交感神经损毁大鼠AngⅡ的升压效应,使AngⅡ升压反应的大效应降低;在健全大鼠及交感神经损毁大鼠动脉环,EXP3174 0.1,0.3,1.0,3.2,10.0pmol·L-1预孵育均可减弱AngⅡ的缩血管反应,降低大效应;③EXP3174在整体动物对AngⅡ升压效应的拮抗作用在交感神经损毁大鼠较健全大鼠下降,而体外血管环灌流实验的结果则显示在健全大鼠与交感神经大鼠药物作用无显著差异.结论 EXP3174在体内除了直接作用于AT1R外,还可能与去甲肾上腺素的释放有关.
