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苯环壬酯对海马神经元谷氨酸突触传递的影响
苯环壬酯是我所开发的抗胆碱药,在体研究表明它能对抗胆碱酯酶抑制剂诱发的惊厥.除与M、N受体有关外,惊厥的发生与中枢谷氨酸能神经元的过度兴奋有关.本实验用膜片箝全细胞记录方法观察了苯环壬酯(phencynonate,8021)对培养的大鼠海马神经元谷氨酸突触传递的影响,结果如下:
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苯环壬酯等抗胆碱药对不同致惊厥剂的对抗作用
目的探讨苯环壬酯抗惊厥的作用是否与非胆碱能系统有关.方法大鼠sc梭曼180μg@kg-1,惊厥出现后不同时间(5,20及40min)ip不同剂量阿托品、东莨菪碱及苯环壬酯,观察上述药物的抗梭曼致惊疗效.小鼠ip阿托品(1,5,10,20,40,60mg@kg-1)、东莨菪碱(1,5,10,20,40,60mg@kg-1)及苯环壬酯(1,4,8,16 mg@kg-1)后30minsc戊四氮95 mg@kg-1或ipN-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)175mg@kg-1.结果随着惊厥的延续,阿托品、东莨菪碱的抗惊作用逐渐下降,并终在惊厥发作后40min完全消失;而苯环壬酯在惊厥发作后的各个阶段(惊厥后5,20,40min),特别是在惊厥发作后40min,ip苯环壬酯(8 mg@kg-1)仍具有很好的抗惊作用.此外,上述抗胆碱药中,只有苯环壬酯(4,8,16mg@kg-1ip)可以显著对抗戊四氮所致的惊厥;6,8,12 mg@kg-1可拮抗致死剂量NMDA中毒.结论不同于阿托品及东莨菪碱,苯环壬酯在梭曼所致惊厥后期仍有效,并可以对抗戊四氮所致惊厥及致死剂量NMDA中毒.
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中枢解胆碱能抗晕动病新药盐酸苯环壬酯
东莨菪碱是当前抗晕动病强的单药,但有明显的不良反应.根据"抗胆碱药的中枢解胆碱能活性大小并不与其不良反应相平行"的假设,作者设计、合成了一系列氮杂双环醇的羧酸酯类化合物.其中由α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯与N-甲基-3-氮杂双环(3,3,1)壬-9α-醇的酯交换反应制得的盐酸苯环壬酯在动物模型上,等效抗晕剂量时,其不良反应较中枢解胆碱能抗晕动病药东莨菪碱和地芬尼多为轻.临床试验表明,志愿者口服该药(每人2～4 mg)后,其预防晕车晕船的总有效率显著高于安慰剂对照组和阳性对照药地芬尼多组(口服每人25～50 mg).在转椅致晕动症的志愿者自身对照试验中,苯环壬酯和地芬尼多都能显著减少旋转引起的眼电震图和胃电图异常改变.在另一组自身对照的旋转致晕动症人体试验中,苯环壬酯和东莨菪碱都能明显减少旋转引起的胃电活动异常,减少急性晕动病的Graybiel得分和抑制视-前庭-内耳反应.苯环壬酯每人2和4 mg的效用相当于东莨菪碱每人0.3和0.6 mg的效用.在易感空晕病的飞行学员中,苯环壬酯(每人3 mg)明显缩短习服空晕病所需的时间,并且在停药后其习服水平没有明显下降.苯环壬酯的不良反应主要是轻度口干(发生率9.7%)和轻度思睡(9.97%,仅发生于晕车晕船试验中).苯环壬酯是一个中枢解胆碱能抗晕动病新药,较地芬尼多和东莨菪碱抗晕效果更好,中枢不良反应更低.
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肌注苯环壬酯在大鼠体内的药物动力学研究
目的研究苯环壬酯在大鼠血液中的高效液相色谱-电喷雾离子阱质谱测定方法及其药物动力学.方法以BetaBasic-18色谱柱分离苯环壬酯,正离子电喷雾离子阱质谱法检测,内标法定量.结果苯环壬酯在大鼠血中的线性范围为1～100 μg/L,萃取回收率为69.6%～79.1%,日内与日间精密度均小于10%,低定量限为1μg/L.单剂量肌肉注射(im)给药后,苯环壬酯在大鼠体内的血药时程符合一级吸收二室模型,其主要药物动力学参数为:t1/2α0.679 h,t1/2β3.98 h,t1/2Ka0.013h,tmax 0.076 h,Cmax 54.1μg/L,血药浓度-时间曲线下面积(AUC)77.7(ng·h)/mL.结论该检测方法省时,重现性好,具有较高的灵敏度.药物动力学结果为开发新药与临床应用提供理论依据.
关键词： 苯环壬酯 高效液相色谱-电喷雾离子阱质谱法 体内定量 药物动力学 -
两种β-环糊精对苯环壬酯手性识别的串联四极杆质谱研究
目的 研究β-环糊精和2,3,6-三甲氧基-β-环糊精对手性药物苯环壬酯的立体选择性识别作用.方法 分别将苯环壬酯与两种β-环糊精等体积混合形成包合物后直接进样,采用串联四级杆质谱法,在正离子检测方式下,分析其相对丰度,观察结合性,分析两种环糊精对手性分子苯环壬酯的立体识别能力.结果 β-环糊精对苯环壬酯的手性识别作用不明显；2,3,6-三甲氧基-β-环糊精对苯环壬酯对映异构体具有很强的立体识别能力.结论 2,3,6-三甲氧基-β-环糊精与苯环壬酯之间具有显著的立体选择性相互作用.
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苯环壬酯对映体在大鼠体内的药物动力学及外消旋体的尿排泄
目的 研究苯环壬酯对映体及外消旋体在大鼠体内的药物动力学与排泄.方法 应用LC-ESI-MS定量方法测定了苯环壬酯对映体在大鼠血中的药物浓度和苯环壬酯外消旋体在大鼠尿中的原形浓度.结果 苯环壬酯对映体在大鼠体内的血药时程符合一级吸收二室开放模型.苯环壬酯S对映体与R对映体的主要药动学参数分别为:T1/2Ka(0.021±0.021)与(0.007±0.005)h,T1/2α(0.350±0.107)与(0.205±0.146)h,T1/2β(4.68±2.43)与(3.48±0.64)h,Cmax(51.91±9.33)与(57.21±14.70)μg·L-1,Tmax(0.088±0.067)与(0.042±0.018)h,AUC(94.33±17.25)与(89.02+38.09)μg·h·L-1.苯环壬酯S对映体与R对映体的主要药动学参数之间差异没有统计学意义.在研究时间内,苯环壬酯外消旋体原形在大鼠尿中的累积排泄量为给药量的0.2%.结论 肌注给药后,苯环壬酯S与R对映体在大鼠体内没有显示出明显的立体选择性代谢特征.
