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巯基化壳聚糖季铵盐用于基因输送的研究
目的:本研究诣在对壳聚糖进行修饰,以解决其水溶性问题和基因释放困难的问题.方法:本研究通过2,3-环氧丙基三甲基氯化铵和N-乙酰-L-半胱氨酸对壳聚糖进行修饰,得到巯基化壳聚糖季铵盐(TMC-SH),使其在生理条件下带正电并含有一定量的游离巯基.以TMC-SH为基因载体,形成基因复合物.通过琼脂糖凝胶电泳考察其稳定性,并测定其粒径和ζ-电位.通过DTT条件下的粒径测定,考察基因复合物的还原响应性.结果:核磁结果表明合成TMC-SH的季铵盐取代度为22％,游离巯基-SH含量为79.22 μmol/g;琼脂糖凝胶电泳结果表明以TMC-SH为载体形成的二硫键交联的基因复合物TMC-SS/pDNA具有较好的稳定性;而且,二硫键交联以后基因复合物粒径较小,结构更为密实;在还原条件下粒径变大,表明二硫键交联的基因复合物变得疏松,说明其粒径具有还原响应性.结论:对壳聚糖进行低取代度的季铵盐修饰和一定量的巯基化修饰后,其具有较好的包载pDNA能力和还原响应性的基因释放能力.
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还原响应荧光探针的研制
基于荧光共振能量转移(FRET)原理和胞质中的还原环境,对载体在细胞胞质中的稳定性进行了表征.首次合成了同时具有FRET效应和还原响应性的新型荧光探针偶联物:3-羧酸-7-羟基-香豆素-硫-硫-异硫氰酸荧光素(CHC-SS-FITC).以脂质体为模型载体,制备了荷载荧光探针偶联物的脂质体,并评价了探针偶联物的荧光共振能量转移效应和还原响应性.以巨噬细胞为模型细胞,通过激光共聚焦显微技术考察了载药纳米脂质体在巨噬细胞中稳定性.结果表明,本研究设计的新型荧光探针偶联物CHC-SS-FITC,由于同时具备FRET效应的高灵敏度和还原环境触发式响应的强抗干扰能力,克服了传统表征手段的不足,为纳米载体在细胞胞质中的稳定性表征开辟了新的道路.
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还原 、温度和pH三重响应性交联聚合物载药胶束的制备及其释药性能研究
本文利用自由基共聚法合成了一种多重响应性交联聚合物载药胶束,对其化学结构、纳米级形貌进行了表征,并测定其载药率.实验结果表明,交联聚合物载药胶束为尺寸约100 nm的球形颗粒;其在还原剂谷胱甘肽(GSH)作用下可发生降解并溶胀;交联聚合物载药胶束的低临界溶液温度(LCST)为39.4℃,当环境温度高于LCST时,该胶束结构发生明显收缩.本研究分析了该交联聚合物载药胶束在模拟肿瘤微环境下的载药释放情况,即当该交联聚合物载药胶束处于酸性(pH 5.0)、还原性(GSH 10 mmol/L)和高温(42.0℃)条件下时,受条件刺激可促进其中药物释放,其累积释放率可达91.78％,而该交联聚合物载药胶束在无刺激条件下累积释放率仅为1.12％.细胞毒性实验进一步表明,本文合成的交联聚合物载药胶束表现出了较强的细胞摄取能力,具有良好的生物相容性和较好的体外抗肿瘤活性.基于以上研究结果,本实验中制备的交联聚合物载药胶束具有多重响应性释药功能,有望成为一种具备高效可控释药功能的理想载体材料.
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还原响应性凝胶的研究进展
二硫键交联的水凝胶具有独特的还原响应性，在医药卫生领域受到广泛关注，可作为蛋白质药物、抗癌药物、基因的控释载体及应用组织工程中。本文对还原响应性水凝胶制备方法进行总结：巯基氧化及巯基-二硫键的置换反应。并综述了两种方法制备得到的凝胶的研究进展。
