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有限取样法估算中国肝移植患者服用霉酚酸钠肠溶片后霉酚酸及其代谢物的体内暴露量
目的 建立预测肝移植受者口服霉酚酸钠肠溶片(EC-MPS)后霉酚酸(MPA),以及MPA代谢物(MPAG、AcM PAG)的体内暴露量的有限取样法(LSS)模型.方法 34例接受EC-MPS+他克莫司+泼尼松三联免疫抑制治疗的中国肝移植受者,共采集49例次术后21 d内患者口服EC-MPS前即刻及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、8、12 h全血标本,采用LC-MS/MS法测定血浆中MPA及MPAG、AcMPAG浓度.采用多元线性回归分析法,获得包括1～4个浓度估算MPA AUC的LSS模型,计算预测误差,Bland-Altman分析法用于评价预测值和实测值的一致性,并采用bootstrap法对初选模型进行内部验证.同时,评估采用LSS法预测MPAG和AcMPAG体内暴露的效果.结果 佳有限取样法有三点法(2、3和8h)和四点法(1.5、2.5、3和6h),对应的MPA预测模型为:MPA AUC0→12h =7.22 +0.54 ×ρ2 +2.32 ×ρ3 +5.74 ×ρ8(R2 =0.79),AUC0→12 h=10.78+1.13 ×ρ1.5+0.50 ×ρ2.5+1.37 ×ρ3 +3.32 ×ρ6(R2=0.84);对应的MPAG和AcMPAG模型R2均＞0.90.结论 对于采用EC-MPS+他克莫司+浚尼松三联免疫抑制方案治疗的肝移植受者,在服药后2、3和8h或者1.5、2.5、3和6h进行有限取样法监测血浆MPA及其代谢物浓度,能够估算EC-MPS给药后MPA、MPAG、AcMPAG的AUC0→12h值,可用于预测患者给药后MPA及其代谢物体内暴露.
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HPLC法同时测定霉酚酸及其代谢产物的方法学研究
目的 建立测定器官移植患者血浆中霉酚酸(Mycophenolic acid,MPA)与其代谢物(霉酚酸葡萄糖苷,MPAG和霉酚酸酰基葡萄糖苷,AcMPAG)的一种新颖简单的高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)方法.方法 以10%的偏磷酸为沉淀剂采用蛋白沉淀的方法提取血浆中的待测物,MPA的类似物(the carboxybutoxy ether of MPA,MPAC)被用作内标物质.色谱分析条件是以乙腈和磷酸缓冲液(pH2.7)作为流动相的梯度洗脱,流速1.2 mL·min-1,紫外检测波长为254 nm.结果 所有待测物基线分离好,在待测范围内与峰面积线性关系良好(r2≥0.999),方法精密(日间和日内变异度均≤6.02%)且准确(日间和日内准确度均在92.17% ~104.78%之间).MPA、MPAG和AcMPAG在血浆中的回收率分别超过83.11%、98.62% 和93.94%,低检测限则分别为0.1、0.2、0.1 mg·L-1.三种物质的在酸化过的血浆中,室温放置6 h、4℃条件下放置12 h、-40℃条件下放置4周及反复冻融三次均稳定无明显降解.提取后的三种物质在进样盘中放置至12 h同样稳定无降解.结论 该方法简便、灵敏且准确,可应用于MPA与其代谢物的临床监测.
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高效液相色谱法测定人血浆中霉酚酸及其代谢产物的浓度
目的 建立高效液相色谱法建立测定人血浆中霉酚酸(MPA)、霉酚酸葡萄糖苷(MPAG)、霉酚酸酰基葡萄糖苷(AcMPAG)的浓度.方法 血浆处理采用乙腈蛋白沉淀法.色谱柱为Gemini C18(250mm×4.6 mm,5μm),柱温为40℃.AcMPAG、MPA采用荧光检测,流动相:甲醇-10 mmol·L-1KH2PO4 (43∶57,pH=8.0),荧光激发波长343 nm,发射波长425 nm.MPAG采用紫外检测,流动相:甲醇-10 mmol·L-1KH2PO4(45:55,pH=3.0),检测波长254 nm.结果 MPA、MPAG、AcMPAG血药浓度分别在0.2～20 μg·mL-1、4.75～475 μg·mL-1、0.02～2μg·mL-1内与峰面积线性关系良好.MPA、MPAG、AcMPAG的相对回收率分别为88.1％～104.3％、95.7％～99.6％、94.2％～96.0％.日内及日间RSD均＜10％.结论 该方法测定人血浆中MPA、MPAG、AcMPAG的浓度,操作简便,方法灵敏度高,适合用于MPA及其代谢产物的药动学研究及血药浓度监测.
