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葡膦酰胺静脉给药对比格犬的毒性作用
目的:评价葡膦酰胺对比格犬的安全性.方法:观察葡膦酰胺单次静脉注射和连续静脉注射3个月对比格犬的毒性作用.结果:葡膦酰胺单次静脉注射比格犬低致死剂量为100 mg/kg,高非致死剂量为50 mg/kg,近似致死剂量范围为75～100 mg/kg.连续静脉注射20,40,60 mg/,kg,每周1次,连续3个月,无严重不良反应症状,但组织病理学检查发现中、高剂量组出现广泛组织脏器损伤,低剂量组个别脏器出现轻微病理改变.结论:在本实验条件下,40,60 mg/kg剂量葡膦酰胺每周1次,连续3个月静脉给药可造成比格犬广泛的脏器损伤.每周1次,连续3个月静脉给药剂量应低于20
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葡膦酰胺在实验动物体内的药代动力学、组织分布及排泄
目的:研究葡膦酰胺在实验动物体内的药代动力学(PK)、排泄及组织分布特征.方法:Beagle犬iv给药,剂量为60,30,15 mg·kg~(-1),LC-MS/MS测定血药浓度,3P97软件计算药代动力学参数.18只小鼠分为3组,尾iv给予300 mg·kg~(-1)葡膦酰胺,断头处死,测定葡膦酰胺组织分布.10只大鼠分为2组,分别给予300和100 mg·kg~(-1)匍膦酰胺,给药后收集不同时间段的尿和粪样品,评价葡膦酰胺的排泄过程.结果:葡膦酰胺在Beagle犬体内代谢分布呈二室模型,60,30,15 mg·kg~(-1)各组T_(1/2β)和AUC值分别为614.8,544.0,596.3 min和37173.1,21760.0,10741.7 μg·mL~(-1)·min.小鼠给约4 h后,在肾脏中的药物浓度高(2780.2 μg·g~(-1));在卵巢和子宫中分布亦较高,分别为2684.5和2369.4 μg·g~(-1).大鼠尾静脉注射300 mg·kg~(-1)葡膦酰胺后,原型药物经尿排泄量为26.9%,排泄速率在5～8 h达到峰值,为1.36 mg·h~(-1);经粪排泄量为0.12%,排泄速率在2～5 h达剑峰值,为4.3 μg·h~(-1);剂量为100 mg·kg~(-1)时,原型药物经尿排泄量为46.8%,排泄速率在8～12 h后达峰值,为1.29 mg·h~(-1);经粪排泄量为0.21%,经粪排泄速率在5～8 h达峰值,为6.1 μg·h~(-1).结论:葡膦酰胺静脉给药后血药浓度、AUC与给药剂量晕线性关系;在小鼠符组织分布广泛,以肾、卵巢、子宫、肺、脾分布较多;1～24 h内25%～50%以原型药物从尿排出.
关键词： 葡膦酰胺 药代动力学 组织分布 排泄 液相色谱-串联质谱法
