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醒脑益智剂对2型糖尿病轻度认知功能障碍小鼠的影响及机制研究
目的：现代研究发现，2型糖尿病患者更容易发展成认知功能障碍。文中研究醒脑益智剂对2型糖尿病轻度认知功能障碍小鼠学习、记忆能力及胰岛素信号传导通路的影响及机制。方法12只雄性10周龄C57BL小鼠为正常组，60只雄性10周龄KK-Ay小鼠高糖高脂饲料喂养8周后，检测随机血糖≥16．7 mmol／L后随机数字表法分为模型组、罗格列酮组、醒脑益智剂高、中、低剂量组。罗格列酮组每日用马来酸罗格列酮片（0．003 g／kg）灌胃给药，醒脑益智剂低、中、高剂量组每日用醒脑益智剂生药（3．6、7．2和14．4 g／kg）及马来酸罗格列酮片（0．003 g／kg）灌胃给药，正常组和模型组每日用等体积等渗盐水灌胃给药，给药6周。分别于给药前后各行1次Morris水迷宫动物行为学实验，记录平台潜伏期结果并做比较。水迷宫后及时于冰台上制备样本。采用免疫组化检测各组小鼠大脑海马中磷脂酰肌醇-3激酶（ PI-3K）的蛋白表达水平；Western blot检测糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）、胰岛素受体（Ins R）水平、Tau蛋白及Tau蛋白磷酸化（P-Tau）水平。结果与平台潜伏期第1天比较，除模型组外，其他各组第5天平台潜伏期均缩短，差异有统计学意义（ P＜0．05）；与模型组第5天平台潜伏期[（76±21）s]比较，正常组[（58±25）s]、罗格列酮组[（68±33）s]、醒脑益智剂低剂量组[（56±24）s]、醒脑益智剂中剂量组[（51±18）s]、醒脑益智剂高剂量组[（59±20）s]均缩短（P＜0．05）；正常组和醒脑益智剂低、中、高剂量组平台象限概率均增加（P＜0．05）。与模型组比较，正常组和醒脑益智剂低、中、高剂量组平台象限概率均增加（P＜0．05）。与罗格列酮组比较，醒脑益智剂中剂量组第5天平台潜伏期缩短（P＜0．05），醒脑益智剂低、中、高剂量组平台象限概率增加（P＜0．05）。各组小鼠大脑海马中Ins R水平及Tau蛋白总量差异无统计学意义（P＞0．05）。与模型组相比，醒脑益智剂各组在Ser396位点上的Tau蛋白磷酸化水平明显偏低，GSK-3β活性明显偏高，差异均有统计学意义（P＜0．05）；与罗格列酮组比较，醒脑益智剂低、中、高剂量组P-Tau、GSK-3β表达明显减少（P＜0．05）。正常组和醒脑益智剂组小鼠大脑海马组织中免疫组化评分及阳性细胞分级均明显高于罗格列酮组和模型组，差异有统计学意义（ P＜0．05）。与罗格列酮组比较，醒脑益智剂低、中、高剂量组免疫组化评分及阳性细胞分级明显升高（P＜0．05）。结论醒脑益智剂可通过增强小鼠大脑海马内PI-3K活性、降低GSK-3β和Tau蛋白磷酸化表达水平，改善糖尿病小鼠海马胰岛素信号传导通路，进而有效提高糖尿病记忆障碍小鼠的学习、记忆能力。
