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五味子甲素对大鼠咪达唑仑及其代谢物1'-羟基咪达唑仑药动学影响
目的:探讨五味子甲素(SchA)是否影响CYP3A底物-咪达唑仑在大鼠体内的代谢.方法:不同剂量的五味子甲素或酮康唑75 mg/kg连续灌胃3d,采用单次十二指肠给药及腹股沟动脉插管,以CYP3A抑制剂(酮康唑)作为阳性对照,研究咪达唑仑在大鼠体内的代谢.高效液相色谱法(HPLC)测定血浆中咪达唑仑及其代谢物的浓度.结果:口服不同药物后咪达唑仑的主要药动学参数为:AUC(0-t)(mg·L-1·h)分别<摘要>为:(1.08±0.29)(阴性对照)、(1.58±0.58)( SchA 8 mg/kg)、(2.02±1.29)(SchA 16 mg/kg).(2.22±1.25)( SchA 32 mg/kg)、(3.34±2.25)(酮康唑75 mg/kg)；Cmas (mg/L)分别为:(1.6±0.6)(阴性对照)、(1.8±0.8)( SchA 8 mg/kg)、(2.2±1.2)(SchA16 mg/kg) 、(2.2±0.7) (SchA 32 mg/kg)、(2.9±1.1)(酮康唑75 mg/kg).1'-羟基咪达唑仑的主要药动学参数如下:AUC(0-t)(mg·L-1·h)分别为:(0.61±0.17)(阴性对照)、(0.40±0.15)( SchA 8 mg/kg)、(0.39±0.20)(SchA 16 mg/kg)、(0.40±0.14)( SchA 32 mg/kg)、(0.35±0.09)(酮康唑75mg/kg)；Cmax( mg/L)分(SchA 8 mg/kg)、(0.39±0.16)(SchA 16 mg/kg)、(0.36±0.16) (SchA 32 mg/kg)、(0.35±0.12)(酮康唑75 mg/kg).结论:结果表明,五味子甲素可以显著抑制咪达唑仑的代谢.
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rCYP3A4孵育条件的优化及其中1'-羟基咪达唑仑含量测定
目的 建立rCYP3A4中1'-羟基咪达唑仑含量测定方法,并对rCYP3A4体外孵育条件进行优化.方法 反相高效液相色谱法RP-HPLC测定rCYP3A4中1'-羟基咪达唑仑的浓度,用单因素实验法对其体外孵育条件进行优化,用线性Lineweaver-Burk双倒数作图法研究rCYP3A4酶促动力学.结果 1'-羟基咪达唑仑在18.20～1 820.00ng·mL-1内线性关系良好;体外优化的孵育条件为5 μmol·L-1咪达唑仑、10 pmol rCYP3A4、孵育10 min;rCYP3A4酶促动力学参数Km为0.96 μmol·L-1,Vmax为0.78 pmol·min-1.结论 RP-HPLC法操作简便、灵敏、快速,适用于rCYP3A4中1'-羟基咪达唑仑的浓度测定,rCYP3A4孵育条件优化及其酶促动力学研究为研究经CYP3A4代谢的药物相互作用及其他物质对CYP3A4酶的影响提供理论依据.
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高效液相色谱法同时测定人血浆1'-羟基咪达唑仑与咪达唑仑含量
目的建立同时检测1'-羟基咪达唑仑和咪达唑仑血药浓度的高效液相色谱法.方法采用Zirchrom反相柱(Kromasil C18,250 mm×4.6 mm,5 μm);柱温:40℃;流动相:醋酸铵水溶液-甲醇(35:65,V/V);流速:1.5mL·min-1,样品经碱化提取分离后,流动相溶解,在220 nm波长处检测,内标:地西泮溶液.结果1'-羟基咪达唑仑和咪达唑仑分别在0.005～0.100和0.01～0.20μg·mL-1范围内线性关系良好,低检测浓度分别为0.002和0.003μg·mL-1.萃取回收率均＞95%,日内和日间RSD均＜5%.结论该方法专一性强、灵敏度高、简单可靠,可用于研究体内CYP3A4酶的活性.
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HPLC法测定大鼠血浆中1'-羟基咪达唑仑及咪达唑仑的浓度
目的:建立大鼠血浆中咪达唑仑及其代谢产物1'-羟基咪达唑仑测定的高效液相色谱(HPLC)方法.方法:血浆样品以地西泮为内标,经碳酸盐缓冲液碱化后,由混合有机溶剂(正己烷:二氯甲烷=7∶3,v/v)提取.采用Hypersil BDS C18 (250mm ×4.6 mm,5μm)柱,以KH2 PO4(0.02 mol· L-1)缓冲液-乙腈-甲醇(38∶ 20∶ 42)为流动相,柱温40℃,流速1.0 ml·min-1,于紫外230 nm处检测1'-羟基咪达唑仑及咪达唑仑浓度.结果:在该试验条件下,血浆中1'-羟基咪达唑仑的线性范围为8.32～832 ng·ml-1,低检测限为8.32 ng· ml -1；咪达唑仑的线性范围为25 ～2 500 ng·ml-1,低检测限为25 ng·ml-1.其日间和日内精密度均小于8%,提取回收率为84 ～90%.结论:本方法专属性强、灵敏度高、重复性好,适用于实验室评价药物间相互作用研究.
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大鼠体内咪达唑仑及其代谢物1'-羟基咪达唑仑的药动学研究
目的 建立快速、灵敏的LC-MS/MS法测定大鼠血浆中咪达唑仑及其代谢物1’-羟基咪达唑仑的血药浓度,并研究其在大鼠体内的药动学行为.方法 按1kg体质量给予大鼠20 mg·kg-1咪达唑仑的剂量灌胃给药,LC-MS/MS法测定不同时间点的血药浓度.色谱条件:色谱柱为Alltina C1s(150 mm ×2.1mm,5μm),流动相为甲醇-0.025％(体积分数)甲酸(体积比85∶15),流速为0.3 mL·min-1,柱温为40℃；质谱条件:采用正离子模式,以多反应离子监测( MRM)配对离子方式进行定量.采用PKSolution 2.0软件计算其药动学参数.结果 咪达唑仑及其代谢物1’-羟基咪达唑仑的线性范围分别为1～1 000ng·mL-1和1～100 ng·mL-1,低检测限分别为0.5、0.25 ng·mL-1,专属性、精密度、稳定性和基质效应都满足要求.咪达唑仑、1’-羟基咪达唑仑的t1/2分别为(0.748±0.05)h、(1.65±0.33) h;AUC分别为(1 038.3±413.2)ng · mL-1·h、(169.5 +38.6)ng·mL-1·h.结论 本方法专属性强、灵敏度高、准确性好,可用于咪达唑仑及其代谢物1’-羟基咪达唑仑的含量测定及药动学研究.
