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神经甾体与神经系统变性病
神经系统如同肾上腺、性腺及胎盘一样,也能合成类固醇,称为神经甾体[1],也包括由肾上腺、性腺等传统类固醇合成器官合成的能在脑和外周神经系统中转化成具有神经活性的类固醇[2].
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携带cdc2-siRNA重组腺相关病毒对C型尼曼-皮克病小鼠神经元细胞骨架损伤的保护作用
目的 评估经小脑注射携带cdc2-siRNA的重组腺相关病毒(rAAV)对C型尼曼-皮克病(NPC)小鼠神经元细胞骨架损伤是否具有保护作用.方法 将携带cdc2-siRNA重组腺相关病毒(rAAV) 注射入 2周龄npc-/-小鼠的小脑,采用免疫组织化学及免疫印迹方法观察该病毒对 npc-/-小鼠神经元细胞骨架损伤的保护作用.结果 (1)携带cdc2-siRNA的rAAV明显减少npc-/-小鼠轴突球状体的数量;(2)携带cdc2-siRNA的rAAV有效抑制磷酸化的神经丝(由SMI31识别)及磷酸化的Tau蛋白(由PHF-1识别)的表达. 结论小脑注射携带cdc2-siRNA的rAAV对npc-/-小鼠神经元细胞骨架损害具有保护作用.
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携带cdc2-siRNA的重组腺相关病毒对C型尼曼-皮克病小鼠行为学的影响
目的 观察携带cdc2-小干扰RNA(cdc2-siRNA)的重组腺相关病毒(rAAV)小脑注射对C型尼曼-皮克病(NPC)/小鼠行为学的影响.方法 2周龄npc-/-小鼠经小脑注射携带cdc2-siRNA的rAAV,动态测量小鼠体重,并进行衣架悬挂实验及足印实验评估小鼠4～8周的运动能力.结果 (1)ode2-siRNA组小鼠体重减轻明显延缓;(2)衣架悬挂实验显示cdc2-siRNA组小鼠运动缺陷明显改善;(3)足印实验显示cdc2-siRNA组相对步距[(75.1±8.6)%]与对照病毒组及非手术组相比明显增加.结论 小脑注射携带cdc2-siRNA的rAAV改善了npc/小鼠的行为学,有可能为NPC的治疗提供新的有效途径.
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Roscovitine对C型尼曼-皮克病小鼠的神经保护作用
目的观察细胞周期依赖性蛋白激酶特异性抑制剂Roscovitine对C型尼曼-皮克病(NPC)小鼠(npc-/-)的治疗作用.方法采用72、144、300和600 nmol/d的Roscovitine对5周龄的npc-/-小鼠(n=6～10)进行2周侧脑室灌注,以DMSO灌注的同龄npc-/-小鼠(n=6～10)为对照;采用免疫组织化学染色、H & E染色和小鼠衣架悬挂试验来进行检测.结果Roscovitine能显著减少球状轴突的数量,延缓浦肯野细胞的死亡并改善npc-/-小鼠的运动功能.结论Roscovitine对NPC的神经系统变性有一定的保护作用.
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细胞周期依赖性蛋白激酶-5在C型尼曼-皮克病神经元变性中的作用
目的 确定细胞周期依赖性蛋白激酶-5(cyclin dependent kinases-5,cdk5)在C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease type C,NPC)神经元变性过程中的作用.为NPC的临床治疗提供可能的药物作用靶点.方法 将针对cdk5基因的siRNA序列克隆入rAAV-2载体,对4周龄npc-/-小鼠进行小脑rAAV-cdk5-siRNA-GFP注射(n=8),以空载体病毒(rAAV-GFP)注射组及非手术的同龄npc小鼠为对照(n=8).在干预后4周连续观察小鼠脑内cdk5水平及小鼠神经生化和病理的改变.结果 注射后1周可见针道附近、小脑深部核团及浦肯野细胞出现绿色荧光蛋白表达.与空载体病毒组相比,注射4周后小鼠脑内cdk5的表达水平降低34.17%(P<0.05,n=6);轴突球状体数量减少30.76%(P<0.05,n=6),存活浦肯野细胞数增加300%(P<0.05,n=8);细胞骨架蛋白磷酸化程度降低16.32%(P<0.05,n=6).结论 rAAV2-cdk5-siRNA小脑注射,能显著减轻npc小鼠神经生化和病理改变.cdk5的激活在NPC神经元变性过程中起到了关键性的作用,有可能成为NPC治疗的新靶标.
