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肿瘤靶向治疗中的适应性耐药
人们普遍认为有必要对非小细胞肺癌进行分子层面的分析.例如,基于EGFR突变状态的治疗已经得到了很好的研究结果.尽管口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在初始治疗中能够取得较好的疗效,但患者的无进展生存时间仍然是有限的.目前的研究主要集中于获得性耐药的作用机制,例如AXL的过表达,或MED12介质的缺失等.而在本综述中,我们主要讨论靶向治疗的适应性而非获得性耐药.在靶向治疗起始之初,肿瘤就可能立即通过重构其信号通路产生适应性耐药.通过丧失ERK负反馈,影响受体酪氨酸激酶(RTK)表达,肿瘤细胞被暴露于多个配体的刺激,随之而来的多个RTKs的激活,导致了典型信号转导通路的重构.在经过MEK抑制剂处理的乳腺癌细胞系以及BRAF抑制剂处理的BRAFV600E黑色素瘤细胞系中,均发现了若干RTKs的过表达.这种RTKs(包括ERBB3)的过表达同样发生于经MEK、PI3K或PI3K/mTOR双抑制剂处理的以Kras突变或EGFR突变为驱动基因的肺癌细胞中.而同时靶向过表达的RT K s能够增加对于肿瘤细胞的杀伤作用.我们推测,很多具有EGFR突变的患者能够产生对靶向药物的适应性耐药.对于这部分患者,在使用EGFR TKIs数小时后进行重新活检,并检测此时究竟哪些RTKs在治疗后出现了过表达.如果同时靶向检测到的RTKs,则能够对肿瘤产生更好的杀伤作用,并能够克服EGFR TKI单药治疗的局限性.
关键词： 适应性耐药 RTK重构 signalability 合成 -
亚抑制浓度庆大霉素诱导大肠埃希菌发生适应性耐药的研究
目的 观察大肠埃希菌经亚抑制浓度的庆大霉素诱导后,其在体外是否发生适应性耐药,并对可能涉及的相关膜蛋白及小分子RNA的表达水平变化进行了研究.方法 大肠埃希菌ATCC25922经亚抑制浓度的庆大霉素诱导后,测定其在含不同浓度的庆大霉素的肉汤中的生长曲线,观察其是否发生适应性耐药,并采用平板菌落计数法观察适应性耐药的发生情况,Realtime PCR比较大肠埃希菌诱导前后相关基因ompC、ompF、ompA、ompX、soxS及小RNA micF的表达水平.结果 大肠埃希菌ATCC 25922在第一次接触0.5×MIC的庆大霉素后,再接触0.5×MIC及1×MIC庆大霉素的MH肉汤中,均出现适应性耐药.而在含0.5×MIC的琼脂平板上,庆大霉素对受试菌的抑制率明显较对照菌高,显示大肠埃希菌在琼脂平板上生长也可发生适应性耐药.Real-time PCR结果显示:相对于对照组,受试组的膜蛋白基因ompF表达水平下调,而ompA、ompX及氧化应激反应相关基因soxS的表达水平则明显上调,ompC和micF的表达没有明显变化.结论 本论文证实了大肠埃希菌在亚抑制浓度的庆大霉素诱导后,可发生适应性耐药现象.发生适应性耐药的机制可能与膜蛋白ompF表达下降,ompX及ompA上调有关.
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多黏菌素异质性耐药鲍曼不动杆菌的研究
异质性耐药描述了看似等基因型的细菌对某一抗生素显示了一定范围敏感性的现象,即对抗生素表现出种群广泛的应答.在鲍曼不动杆菌中,该特性表现为MIC范围在0.25～2μg/mL的鲍曼不动杆菌中可以发现能在3～10μg/mL的多黏菌素E中生长的细菌亚群.本文通过异质性耐药与适应性耐药的对比,深刻揭示了异质性耐药的定义,并综述了异质性耐药的检测方法,临床重要性及控制策略等.
