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登革疫苗研发新进展与面临的问题
登革病毒(Dengue virus,DENV)是一种通过伊蚊传播的单股正链RNA病毒,属于黄病毒科(Flaviviridae)黄病毒属(Flavivirus).DENV有4种血清型:DENV1、DENV2、DENV3和DENV4,无论感染了哪一型,出现的症状多为发热、头痛、关节疼痛等,大多数人初次感染会自然痊愈,但若再次受到不同型DENV的感染,很容易引发严重的登革出血热(dengue hemorrhagic fever,DHF)或是登革休克综合征(dengue shock syndrome,DSS)[1].
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登革疫苗研发新进展
登革病毒通过伊蚊传播给人类而致病.经过几十年研究,一个获批登革热嵌合疫苗终于问世.临床3期试验显示,该疫苗对预防有症状登革热的防治效果为60％.然而同时发现,接种该疫苗有可能引起未曾暴露过登革病毒的接种者增加患严重登革热的风险.WHO推荐这种疫苗的接种条件是登革热流行区人群的登革血清阳性率达到70％,才可使用这种疫苗.另一些疫苗分子也已进入临床1-3期试验.
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登革热媒介控制技术的应用及研究进展
登革热是一种由蚊媒传播的急性传染病,主要在热带、亚热带地区流行,其主要传播媒介为埃及伊蚊和白纹伊蚊.全球共有一百多个国家出现过登革热的流行,约有25亿人受到登革热感染的威胁,其发病率呈上升趋势,成为这些地区重要的公共卫生问题.由于至今仍无安全有效的登革疫苗用于临床,登革热流行的控制仍有赖于蚊媒的控制.蚊媒控制技术的研究、应用与发展成为了登革热流行控制的重要组成部分.以下就国内外主要的登革热媒介控制应用技术与研究发展进行探讨.
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登革病毒疫苗研究进展
登革病毒属黄病毒属,可通过蚊虫传播,感染人体后可引发一系列临床症状,从轻微发热到严重的并发症,称为登革热、登革出血热以及登革休克综合征.过去50年,全球登革热感染病例增加了约30倍.目前,全球热带、亚热带地区约占世界2/5的人口存在感染风险.由于缺乏有效的治疗药物,疫苗研究已成为登革热疾病防控的重心.然而,由于缺乏对病毒致病机理及病毒感染免疫应答深入的了解,候选疫苗的研发受到阻碍.但经过几十年的努力,疫苗研究取得了明显进展.目前正在研究的登革病毒疫苗依托各种技术平台,种类多样,对正处于临床前研究及临床试验阶段的不同类型疫苗进行阐述.
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乙脑/登革4型嵌合病毒的构建及其小鼠神经毒力测定
目的 构建以乙型脑炎病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)疫苗株SA14-14-2为基因骨架的乙脑/登革4型嵌合病毒,并分析该嵌合病毒对小鼠的神经毒力.方法 通过重叠PCR方法扩增含有登革病毒4型(DENV-4)H241株prME基因序列和乙型脑炎病毒疫苗株SA14-14-2的NS1蛋白前177个核苷酸的融合片段,用NarⅠ和BglⅡ双酶切后替换乙型脑炎病毒疫苗株SA14-14-2全长克隆中的相应区域,构建成乙脑/登革4型嵌合全长克隆,通过体外转录和转染BHK21细胞获得嵌合病毒(JEV/DENV-4 chimeric virus,JD4).通过测定嵌合病毒JD4和2个母本株JEV SA14-14-2株及DENV-4 H241株蚀斑大小、小鼠脑内神经毒力和皮下感染入脑能力、乳鼠脑内神经毒力,比较JD4和母本株之间的差异.通过将JD4在原代地鼠肾(primary hamster kidney,PHK)细胞传代30次,分析传代后嵌合病毒的神经毒力是否减弱及减弱的程度.结果 测序结果表明,构建的嵌合病毒JD4基因组序列和预期一致,没有产生新的位点突变.JD4蚀斑较SA14-14-2明显偏小,但和DENV-4 H241株没有明显区别.JD4对3周龄小鼠具有较强的脑内神经毒力,和母本株DENV-4 H241没有差异,对小鼠没有神经侵袭力.乳鼠实验结果表明,嵌合病毒JD4脑内神经毒力虽然略低于母本株DENV-4 H241,但两者之间没有明显差异,都明显强于乙脑疫苗株SA14-14-2.在PHK细胞传代30次后,小鼠神经毒力虽然有所减低,但并不明显.结论 成功构建了嵌合病毒JD4,通过测定并比较JD4与母本株的蚀斑特征、小鼠及乳鼠神经毒力等试验,为分析登革疫苗候选株安全性研究奠定了基础.
