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3-正丁基苯酞大鼠在体肠吸收动力学
目的:研究3-正丁基苯酞(NBP)在大鼠各肠段的吸收动力学特征.方法:采用大鼠在体肠段灌流实验,利用紫外分光光度法和HPLC法分别测定酚红和3-正丁基苯酞的量,分别研究药物质量浓度和羟丙基-β-环糊精(HPCD)用量对3-正丁基苯酞吸收的影响.结果:在1,10,100 mg·L-1药物质量浓度对各肠段的表观吸收系数(Papp)无明显影响；灌流液中随HPCD用量的增加对NBP在大鼠肠黏膜的吸收抑制作用增强.结论:NBP在各肠段的吸收均呈被动扩散机制,NBP在各肠段均有较好的吸收；HPCD的加入对NBP在大鼠肠黏膜的吸收具有较强的抑制作用.
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高效液相色谱法研究3-正丁基苯酞在大鼠体内的组织分布情况
目的 研究3-正丁基苯酞(NBP)在大鼠体内的组织分布.方法 采用Hypersil ODS2色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为0.05 moL· L-1醋酸钠溶液-乙睛(50∶50,用醋酸调节pH4.5),检测波长228 nm,柱温40℃.大鼠按3-正丁基苯酞混悬液单剂量360 mg·kg -1灌胃给药,采用高效液相色谱法测定各组织中3-正丁基苯酞的含量.结果 3-正丁基苯酞在各组织样品中的线性范围均为0.049 8 ～9.96μg·mL-1,线性关系良好.给药后1h在肾中3-正丁基苯酞的浓度高,其次是脑、心和肝.结论 该方法灵敏度高,专属性强,结果准确可靠,适合用于研究3-正丁基苯酞在大鼠中的组织分布.研究表明,3-正丁基苯酞在大鼠体内分布快而广,且可通过血脑屏障.
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前药dl-PHPB在Beagle犬中反复给药毒性及伴随毒代动力学研究
目的 评价I类抗脑缺血新药2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾(dl-PHPB)在Beagle犬中反复给药30d的毒性及伴随毒代动力学.方法 Beagle犬反复给药30d,给药剂量分别为6、18、54mg/kg(分别相当于临床人体用量的3.6、10.8和32.4倍)并设溶剂对照组,停药后恢复期观察3周.同时采用HPLC-UV方法测定不同剂量下首次和末次给药的血清药物浓度.结果 54mg/kg剂量组的主要毒性反应为部分动物给药过程中出现头部颤抖,给药结束时可见血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和尿pH值有所增加,相关脏器病理组织学检查未见异常;恢复期结束时上述指标均恢复正常.在6、18、54mg/kg剂量下,药后1h内dl-PHPB即完全转化为丁基苯酞(dl-NBP).首次给药后,其活性代谢物dl-NBP的AUC0-∞分别为2.8、7.2、32.5μg·h-1·ml-1,末次给药dl-NBP的AUC0-∞分别为2.9、8.1、38.7μg·h-1·ml-1.其转化为dl-NBP的暴露比(AUC30th/ AUC1st)分别为1.02、1.12和1.17.结论 Beagle犬静脉滴注dl-PHPB 30d连续给药非毒性反应剂量为18mg/kg.伴随毒代动力学研究显示dl-PHPB的毒性反应与其快速转化为dl-NBP密切相关.
关键词： 3-正丁基苯酞 前药2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾 药物暴露 毒代动力学 反复给药 -
3-正丁基苯酞含量及有关物质测定的方法学研究
目的采用反相高效液相色谱法测定3-正丁基苯酞脂质体的含量及有关物质检查.方法脂质体以1.0 mL 10%(φ)的Triton X-100溶解,采用ODS色谱柱,以0.05 mol*L-1 醋酸钠-乙腈(V:V=40:60)用醋酸调pH 4.5为流动相,流速1.0 mL*min-1,检测波长228 nm,柱温40 ℃.结果 RP-HPLC法测定的线性范围为5.16～257.89 mmol*L-1,相关系数r=0.999 9;脂质体中3-正丁基苯酞的平均回收率为99.9%,RSD=0.46%,n=9;低检测限0.098 ng;重现性(RSD=0.68%)良好.结论该法操作简便、快速、准确、专属性强,适用于3-正丁基苯酞的含量测定及其有关物质检查.
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3-正丁基苯酞静脉注射亚微乳的制备和稳定性考察
目的 制备3-正丁基苯酞(NBP)静脉注射亚微乳并考察其稳定性.方法 采用高速剪切法制备初乳,二次高压均质法制备终乳.以灭菌前后乳剂的外观性状、粒径变化和稳定性常数(Ke)等为评价指标,考察制剂工艺的影响因素,同时采用正交设计实验优化处方.所得制剂分别在4、25、40℃条件下放置3个月,观察其外观性状、粒径、Zeta电位、pH值、药物含量、游离脂肪酸值和过氧化值等的变化.结果 在优化处方及工艺条件下.所制备的NBP亚微乳稳定性良好,平均粒径为(128.0±3.4)nm(n=3),Zeta 电位为-(34.3±5.3)mV(n=3).稳定性实验结果表明.样品放置3个月后pH值降低约0.3,40℃条件下样品略变黄,其余各项指标无明显变化.结论 该处方和工艺可行,制备的NBP亚微乳性质稳定.可供静脉使用.
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RP-HPLC法测定大鼠血浆中3-正丁基苯酞的含量及其药动学
目的 建立大鼠口服及静脉注射3-正丁基苯酞(NBP)的药动学研究方法.方法 以雄性Wistar大鼠为实验对象,分别采取静脉注射和口服给药2种方式,于给药后不同时间点取血,采用高效液相反相色谱检测法(RP-HPLC)测定大鼠血浆中NBP的含量,选用Hypersil ODS色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以0.05 mol· L-1醋酸钠溶液-乙睛(50∶50,V/V)为流动相,流速为1.0 mL·min-1,检测波长为228 nm.应用3P97药动学软件处理血药浓度数据,获得药动学参数.结果 NBP在0.050 38 ～21.23 μg·mL-1(r=0.999 7)范围内线性关系良好,其中定量下限为0.050 38 μg·mL-1；日内和日间精密度均小于4.8％,低、中、高浓度的NBP提取回收率均在80％以上.NBP药动学过程符合双隔室开放模型.大鼠静脉注射NBP 5、10、20 mg· kg-1的主要药动学参数分别为t1/2(2.67±0.72)h、(2.23±0.92)h、(2.27±0.52)h;AUC0-t(8.15±1.46) mg· h· L-1、(7.23±1.55) mg· h· L-1、(14.05±1.67) mg·h·L-1.口服60、240和360 mg·kg-1 NBP的主要药动学参数依次为ρmax (2.90±0.94) μg·mL-1、(5.46±0.56) μg·mL-1、(9.46±1.61) μg·mL-1; AUC0-t (7.11±2.90) mg·h·L-1、(14.00±0.82) mg·h·L-1、(24.33±2.86) mg·h·L-1.结论 本法灵敏度高、专属性强、易操作,结果准确可靠,可用于NBP的药动学研究.
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2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾冻干粉注射液的血管及肌肉刺激、溶血、过敏试验研究
目的 观察I类抗脑缺血候选药物2-(d-羟基戊基)苯甲酸钾(dl - PHPB)冻干粉注射液的血管、肌肉刺激性和是否具有溶血、凝聚及过敏作用.方法 Beagle犬静脉滴注dl - PHPB 1.2,3.6,10.8 g/L及氯化钠注射液对照组,给药30 d,每天1次,停药后观察3周；家兔耳缘静脉及股四头肌注射dl- PHPB1 mg/kg和2 mg/kg,给药7d,每天1次,停药后观察2周；进行病理检查.不同浓度的dl - PHPB在5 mL兔红细胞氯化钠注射液中放置4h,观察溶血及凝聚作用.豚鼠静脉注射dl - PHPB 3,30 mg/k g,隔日1次,共5次,末次致敏后14d激发1次,激发剂量为致敏剂量的3倍,观察其过敏反应.结果 dl-PHPB冻干粉注射液在兔及beagle犬的血管内皮及兔肌肉组织未见明显的损伤和刺激作用；对兔红细胞没有致溶血和凝聚作用,豚鼠未出现过敏反应.结论 dl - PHPB冻干粉注射液对用药血管、肌肉无刺激性反应,无红细胞溶血、凝聚现象及过敏反应.上述研究结果为dl - PHPB的临床安全合理应用提供了参考.
关键词： 3-正丁基苯酞 前药2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾 血管及肌肉刺激性 溶血 过敏 -
2-(a-羟基戊基)苯甲酸钾反复给药对大鼠的毒性研究
目的 观察I类抗脑缺血新药2-(a-羟基戊基)苯甲酸钾[potassium 2-(1-hydroxypentyl)-benzoate,dl-PHPB]反复给药对大鼠的毒性反应.方法 SD大鼠,雌、雄各半,根据给药剂量分为10,30,90mg/kg组及溶剂时照组,尾静脉反复给药30 d,停药后恢复期观察21 d.检测指标包括动物一般状况、体重、进食量、血液常规、血液生化、尿10项和病理组织学检查等.结果 SD大鼠连续静脉注射dl-PHPB 30 d,可剂量依赖性地引起肝脏重轻度增加、血清球蛋白升高、凝血酶时间(TT)延长.30,90 mg/kg剂量组尿潜血阳性及90 mg/kg剂量组尿蛋白升高.这些改变停药后均可恢复.在90 mg/kg剂量、药物质量浓度为45 g/L时,可见明显的血管刺激性,恢复期结束时血管病变仍然存在,但已开始修复.结论 SD大鼠静脉注射dl-PHPB 30 d,其无毒反应剂量为30 mg/kg(相当于药效剂量的10倍);90 mg/kg(相当于药效剂量的30倍)时可见轻度毒性反应,主要为可逆性的肝脏、肾脏损伤及血管刺激性.上述研究结果为dl-PHPB的临床安全合理应用提供了参考.
