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拉米夫定和阿德福韦酯双重耐药HBV株临床检出特点与表型特性分析
目的 分析拉米夫定(lamivudine, LAM)和阿德福韦酯(adefovir, ADV)双重耐药HBV株临床检出特点和表型特性,为临床优化抗病毒方案提供参考.方法 回顾性分析26 553例慢性HBV感染者血清样本中HBV反转录酶区与LAM和ADV耐药相关的突变类型及频率,采用PCR产物直接测序法和克隆测序法(≥20个克隆/样本)对双重耐药HBV株进行鉴定,采用表型耐药方法分析强效核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]对双重耐药HBV的抑制效果. 结果 26 553例慢性HBV感染者的血清样本中,LAM/ADV双重耐药HBV突变株的检出率为0.6%(147/26 553),主要突变类型为rtL180M+A181V+M204V(65.3%)和rtA181V+M204I(10.2%).多数患者经历了LAM→ADV(40.8%)或LAM→ADV→ETV(38.8%)单药序贯/联合治疗,平均抗病毒时间为63个月.其中2例代表性LAM和ADV双重耐药患者的动态血清样本克隆结果显示,在恩替卡韦(entecavir, ETV)+ADV联合挽救治疗期间,随着获得完全病毒学应答后维持时间的延长,病毒准种池中LAM/ADV双重耐药株逐渐消失,病毒株以单一NAs耐药株或野生株为主.体外表型结果显示,各种双重耐药HBV突变株的体外复制力均低于野生株,ETV+ADV联合、替诺福韦酯(tenofovir, TDF)单独或TDF+ETV联合可有效抑制野生株复制(抑制率为98.5%～99.5%),而对各种LAM/ADV双重耐药突变株的抑制率分别为80.6%～92.5%、86.1%～97.9%和89.2%～97.5%.结论 长期LAM和ADV单一序贯治疗可促进LAM/ADV双重耐药HBV发生,ETV+ADV联合、TDF单独或TDF+ETV联合均可有效抑制LAM/ADV双重耐药HBV复制,而基于TDF的挽救治疗效果更佳.
