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急性冠状动脉综合征新型抗血小板药物临床研究进展
斑块破裂和血栓形成是导致冠状动脉粥样硬化病变急剧进展及发生心脏事件的重大病理改变,抗栓治疗尤其是抗血小板治疗自然成为急性冠脉综合征的重要干预环节.阿司匹林与早期的P2Y12受体拮抗剂(第一代噻氯吡啶ticlopidine、第二代氯吡格雷clopidogrel)长期占据抗血小板治疗优势地位,但药物上市后临床研究显示:二者存在多种缺陷及不足.譬如,阿司匹林抗血小板作用相对较弱;氯吡格雷虽然抗血小板疗效明显比阿司匹林增强,但其为非活性前体,需经肝微粒体酶CYP3A4/5及CYP2C19代谢为活性形式,因而氯吡格雷存在明显个体间疗效差异以及与其它药物相互作用而降低其疗效.氯吡格雷起效缓慢,即使大剂量负荷给药,需经2h后才能发挥明显血小板抑制作用,不能满足急诊介入治疗对血小板的即刻快速抑制要求.另外,对于不能进行介入治疗而需要外科干预的患者,氯吡格雷血小板抑制作用消失时间较长.鉴此,近年来一系列新的强效抗血小板制剂进入临床,现简介如下[1-3].
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基于植物成分的蛋白酶激活受体1拮抗剂的虚拟筛选和实验筛选
目的 基于植物成分寻找具有蛋白酶激活受体1 (PAR-1)拮抗作用的新结构类别.方法 将30个中药成分与PAR-1进行分子对接计算,通过评价对接得分、占据空间、氢键等指标进行虚拟筛选.采用体外豚鼠血小板聚集实验进行活性的实验筛选.结果 虚拟筛选提示隐丹参酮(T30)和葛根素肉桂酰酯(T21)具有PAR-1拮抗作用的前景.实验筛选表明T21、杨梅素(T5)、大黄素(T28)、麦角甾苷(T29)具有明确的作用.通过深入分析虚拟和实验筛选结果表明,残基258和空腔Ⅲ对活性的影响是决定性的,其他各区在活性调节中,Ⅱ区主要是氢键和匹配的要求,Ⅳ和Ⅴ区主要是疏水性匹配性,氢键结合对于进一步提升活性具有重要意义.结论 基于阳性药的结合模式的发现了T21,结合理论和实验还发现T5、T28、T29属于一种新的作用模式,为寻找PAR-1拮抗剂的结构类别提供了新的方向.
关键词： 蛋白酶激活受体1拮抗剂 抗血小板聚集 植物成分 虚拟筛选 分子对接 -
急性冠状动脉综合征的抗血小板治疗进展
抗血小板治疗尤其是阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗,在急性冠状动脉综合征的治疗中起到非常重要的作用;由于氯吡格雷治疗的个体差异性及更强抗栓治疗获益的需求,新的P2Y12受体拮抗剂如替格瑞洛、普拉格雷等被不断研发,且被更多的循证医学证实更有效并应用于临床实践.同时静脉制剂的研发,对急诊经皮冠状动脉介入术提供了快速有效的抗血小板治疗.未来,如何降低心血管患者缺血事件的发生率及避免增加出血事件发生率,仍是抗血小板药物研究的重点及方向.
