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筛选人睾丸特异性含溴结构域蛋白(BRDT)的小分子抑制剂
目的 睾丸特异性含溴结构域的蛋白(BRDT)在睾丸中特异表达,参与精子生成的染色质重组过程.本文虚拟筛选基于结构的人BRDT小分子抑制剂. 方法 从PDB(Protein Data Bank)下载BRDT核心结构域与小分子抑制剂JQ1结合结构域的晶体结构(PDB ID:4FLP),利用分子模拟软件Discovery Studio 3.0,构建了其活性位点抑制剂的药效团模型.运用佳药效团模型对10 000个化合物的数据库进行初筛,随后运用Libdock分子对接方式对初筛得到的潜在目标化合物进行复筛;后运用BRDT Bromodomain TR-FRET Assay方法,对虚拟筛选得到的化合物进行实物筛选. 结果 运用虚拟筛选和蛋白水平筛选相结合的方法,从40 000个化合物中终得到1个对BRDT有较高抑制作用的小分子抑制剂T480. 结论 利用一种基于结构的集合虚拟筛选与蛋白水平筛选的BRDT抑制剂的高通量筛选方法,筛选到BRDT的一个小分子抑制剂.
关键词： 睾丸特异性含溴结构域蛋白 男性抗生育 精子生成 虚拟筛选 -
CADD技术在中药及复方研究中的应用探讨
计算机辅助药物设计的理论和方法Computer-aided drug design(CADD),已经从原来的基础理论研究发展成为一门综合实用的学科,成为国际上十分活跃的研究领域,且随着CADD技术应用的深入,CADD技术已应用于中药及其复方的研究.本文就CADD技术在中药及复方药效物质基础研究中的应用进行探讨.
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分子对接法虚拟筛选桂枝茯苓胶囊抗子宫肌瘤的潜在活性成分
目的:运用计算机虚拟对接技术筛选桂枝茯苓胶囊中抗子宫肌瘤的潜在活性成分.方法:选择与子宫肌瘤发病机制高度相关的雌激素受体ER、CDK2、EGFR为靶点,采用软件Molegro Virtual Docker,以选择性抑制剂与靶点的共结晶复合物作为受体模板,建立靶点的活性位点,与桂枝茯苓胶囊中的35种已知主要成分进行分子对接.结果:以选择性抑制剂与靶点的MD Score的1/2为阈值,筛选得到13个化合物与靶点存在较强的相互作用.结论:桂枝茯苓胶囊多个成分能与ER、CDK2,EGFR成功对接,这可能是桂枝茯苓胶囊抗子宫肌瘤作用的活性成分.
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分子对接虚拟筛选六味地黄方中α-葡萄糖苷酶抑制剂
目的:传统名方六味地黄方(LWDH)对治疗2型糖尿病具有较好疗效,a-葡萄糖苷酶(α-GC)是2型糖尿病发生发展的关键靶点,该文采用虚拟筛选技术分析LWDH中抑制α-GC活性的有效成分.方法:从文献中获取LWDH中已知的21种主要化学成分及代谢产物结构组成配体分子库,采用分子对接法将配体与o-GC的C端,N端分别逐一对接后,进行复合物自由结合能的数据分析;并以α-GC抑制剂阿卡波糖(ACR)的结合能作为阈值,预测LWDH中抑制α-GC活性潜在的有效成分.结果:与ACR和α-GC之N端,C端的结合能(-38.38,-36.38 J·mol-1)相比较,分别有2种LWDH的主要成分与α-GC的N端或C端结合能较低,其作用力主要为氢键和范德华力,且这几种成分均属于组成药物泽泻中的四环三萜类化合物.结论:基于分子对接的虚拟筛选可推断LWDH中抑制α-葡萄糖苷酶活性的有效物质,为深入开展六味地黄方治疗2型糖尿病的机理研究提供了科学数据.
关键词： 六味地黄方 虚拟筛选 α-葡萄糖苷酶抑制剂 分子对接 2型糖尿病 -
基于药物靶点从传统中药库中高通量虚拟筛选HIV-1整合酶抑制剂
目的:运用虚拟筛选技术从传统中药数据库(traditional Chinese medicine database platform,TCMSP)中寻找HIV-1整合酶的中药小分子抑制剂.方法:以整合酶与细胞因子LEDGF/P75相互作用位点为靶点,运用分子对接技术进行首轮筛选,然后运用ADME/T预测进行第二轮筛选,后基于靶点与药物相互作用位点进行第三轮筛选.结果:以原配体(4-[(5-bromo-4-{[2,4-dioxo-3-(2-oxo-2-phenylethyl)-1,3-thiazolidin-5-ylidene] methyl}-2-ethoxyphenoxy)-methyl]-benzoic acid,D77)为阳性对照,筛选出2个类药性良好的天然小分子化合物,二者与HIV-1整合酶亲和力及相互作用基团均优于D77(新型的HIV-1整合酶抑制剂),并且确定了它们的中草药来源.结论:成功建立一整套高通量虚拟筛选HIV-1整合酶抑制剂的策略,该研究结果可促进从传统中药库中提取、设计以及实验合成新的抗艾滋病药物.
关键词： HIV-1整合酶抑制剂 虚拟筛选 小分子抑制剂 -
基于分子对接技术探讨葛根改善胰岛素抵抗的物质基础
目的:基于分子对接技术预测葛根改善胰岛素抵抗的可能有效成分.方法:选取与胰岛素抵抗有关的19个关键靶点,采用类药性分析和分子对接技术对葛根所含63个化合物进行模拟筛选,并通过Cytoscape 3.2.1软件建立成分-靶点网络模型进行网络分析.结果:从葛根中筛选出19个打分高于靶点原配体并且具有类药性的成分,提示这些分子可能是葛根改善胰岛素抵抗的主要活性成分,初步揭示了葛根改善胰岛素抵抗的物质基础.结论:本法有助于寻找葛根中改善胰岛素抵抗的活性成分.
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中药注射剂安全性评价及潜在致敏成分的虚拟筛查
探索中药注射剂不良反应事件的应对策略,为大规模中药致敏成分筛查提供指导依据.主要从中药安全风险信号的发现,“药物-不良反应事件”之间非预期蛋白的识别,潜在致敏物质的计算机虚拟筛查等角度进行阐述.结合国内外致敏物质识别领域的经验,提出建立符合中药注射剂特点的不良反应预警机制,参照证据等级分层次进行致敏物质的筛查.这些证据资料能有效融入到非临床安全性评价及上市前检测,防范高致敏风险的中药通过申请临床研究评审或在后阶段流入市场.同时,致敏物质虚拟筛查的结果,将有助于中药注射剂过敏反应的进一步分析、验证及有效防控.
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基于靶点网络的参仙冰抗心肌缺血有效成分群研究
参仙冰是根据临床经验组方的抗心肌缺血有效方剂.在参仙冰基础上进一步开发成分相对明确、作用机制基本清楚的现代中药是心肌缺血临床治疗的紧迫需求,因此需要对参仙冰中抗心肌缺血有效成分群进行研究,以便能够根据关键有效成分群设计提取工艺和优化组方.本研究利用实验室前期构建的中药有效成分族群快速辨识平台,发现参仙冰有效成分群及其作用靶点;利用实体语法系统推理规则,以生物网络为背景推断药物作用靶点与疾病相关蛋白的相互作用关系,从而系统解析参仙冰有效成分群及其对心肌缺血的分子作用机制,为设计提取工艺和优化组方提供依据.
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百部抗炎成分筛选
目的 对百部的抗炎成分方法进行模拟研究,筛选出百部抗炎成分.方法 本实验采用虚拟筛选的方法,对百部的抗炎成分进行了筛选.结果 百部中的抗炎成分对环氧化酶2具有较好的抑制作用.结论 百部多个化合物对磷酸酯酶2具有很好的抑制作用,说明抑制磷酸酯酶2是百部抗炎可能的作用机制.
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中药信息学研究进展
本文对现阶段中药信息学的内容与特点进行了分析.总结了国内外近几年有突破性的中药信息学科研成果,简要介绍了随机森林、自组织映射、分子对接以及构建种质资源进化树等数据挖掘技术在中药信息学中的应用.阐述了结合现代信息技术的中药信息学对中药现代化发展的推动作用.通过实例指出了中药信息资源建设与维护中涉及到民间药物、植物化学、植物分类学等亟待解决的若干问题,同时论述了对中药信息学进行资源拓展的必要性和国际化的发展道路.
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基于PepT1-PPARα靶标组合的中药协同机制解析
协同效应是中药发挥药效的主要作用机制,结合关键靶标组合探讨中药的协同效应是阐释中药协同机制的有效方法之一.寡肽转运蛋白(peptide transporter 1,PepT1)是药物吸收入血的关键靶标之一,约占总转运蛋白含量的50%.过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated recepror α,PPARα)是贝特类降脂药物的作用靶点,其激动剂具有良好的降血脂药效.研究表明PPARα可反式激活PepT1的基因表达,PPARα激动剂可促进PepT1底物的吸收,从而共同发挥协同作用.因此,本研究拟基于PepT1和PPARα的靶标组合,发现中药活性成分中的PepT1底物和PPARα激动剂,并在一定程度上探讨中药活性成分吸收入血与降低血脂的协同机制.该研究基于前期实验室已构建的PPARα激动剂的融合药效团模型,筛选潜在的具有PPARα激动效应的中药活性成分,并追溯其来源中药.同时构建PepT1底物的支持向量机模型,预测中药中潜在的PepT1底物.通过分析2组筛选结果,发现三七-灵芝、三七-丹参组合可能通过PepT1和PPARα协同机制发挥降脂药效.该研究基于PepT1-PPARα的靶标组合,探索中药活性成分吸收与降脂药效的协同机制,为基于靶标组合探讨中药药代动力学参与的协同机制研究提供了一条新思路.
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基于分子对接虚拟筛选MEK1中药抑制活性成分
有丝分裂原活化蛋白激酶激酶1(mitogen-activated protein kinase kinase,MEK1)的过度磷酸化是黑色素瘤成因之一,基于该靶点的中药成分虚拟筛选有望发现中药在治疗黑色素瘤潜在应用价值.采用MEK1晶体构象构建口袋模型和Flex Search模型,模型可很好重现晶体结构,对接配体构象与晶体结构中原配体构象similarity评分为0.784;对接评分与已有MEK1抑制剂活性数据pIC50呈线性关系,R.2=0.937,进一步表明虚拟筛选模型可靠.以口袋模型对Lipinski五规则初筛的中药成分库进行分子对接,根据Flex Search模型精筛,终得到50个总分高于7.0的化合物,该研究给出总分高于阳性对照的前10个中药成分,有望进一步用于MEK1和黑色素瘤抑制的研究.
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基于药效团技术与专利检索的降脂中药发现研究
抑制HMG-CoA还原酶的他汀类药物与激动PPAR-α的贝特类药物联合应用相较于单纯应用能产生更好的降脂效果,但同时也会产生较强的不良反应.中药与HMG-CoA还原酶抑制剂合用治疗高血脂疗效稳定、毒副作用小,为药物联用提供了新的选择.该文利用药效团技术搜索中药化学成分,追溯其来源中药,确定潜在的具有PPAR-α激动活性的常用中药.由于现有中医经典中未涉及治疗高脂血症的相关用药方案以供参考,为确保所选中药的联合应用具有较高的安全性和有效性,该文选择世界传统药物专利数据库中已有临床验证的能与他汀类药物联合降脂之中药,并据此分析药效团命中结果中的相应药物,终获得能作用于PPAR-α且能与他汀类药物联合使用的常用中药.其中,药效团模型以PPAR-α的8个配体-受体结合物为研究对象,利用DS程序中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模块建立,并以Screen Library模块进行优化,获得优子药效团.优子药效团模型由2个氢键受体、3个疏水基团以及19个排除体积组成,辨识有效性指数N值2.82、综合评价指数CAI值1.84.采用该模型对TCMD数据库进行筛选,命中5 235种化学成分、1 193种来源天然动植物,后确定常用中药62味.专利检索得到38味常用中药,与虚拟筛选结果进行比对,终获得7味中药.
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基于分子模拟技术筛选LXRβ中药激动剂
肝X受体β(liver X receptorβ,LXRβ)与体内胆固醇代谢密切相关,是治疗高脂血症的药物新靶点.该文以LXRβ激动剂为载体,利用3 D-QSAR pharmacophore (Hypogen)模块构建定量药效团,得到优的药效团模型包含1个氢键受体,1个芳环基团和2个疏水基团,药效团的5项评价指标分别为:训练集化合物的预测活性值和实验活性值的相关系数(correlation)为0.95、模型的费用函数(Acost值)为128.65、活性化合物有效命中率(HRA)为84.44％、辨识有效性指数(IEI)为2.58、综合评价指数(CAI)为2.18.利用优药效团模型筛选中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD),初步获得309个潜在的中药活性成分.随后利用Libdock分子对接方法进一步精制筛选结果,基于原配体的打分值以及关键氨基酸建立筛选规则,终得到去甲氧基姜黄素、异甘草黄酮醇、胀果甘草查尔酮E、水飞蓟宁4个化合物为潜在的LXRβ激动剂.该研究可以高效、低耗的筛选潜在的LXRβ中药激动剂,为抗高血脂新药研发提供助力.
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基于受体药效团的CETP天然抑制剂的发现研究
胆固醇酯转移蛋白(cholesterol ester transfer protein,CETP)是HDL的重要调控因子,抑制其活性可有效提高HDL的含量.由于HDL通过胆固醇逆向转运对动脉粥样硬化发挥的重要遏制作用,CETP已成为治疗心血管疾病的热门靶点.该文以PDB数据库中编号为4F2A的CETP蛋白结构为研究对象,对其活性区域内的药效特征进行识别、聚类及筛选,建立了基于CETP蛋白结构的受体药效团.优药效团由6个疏水特征、1个氢键供体特征及9个排除体积组成,其辨识有效性指数N为3.33,综合评价指数CAI为2.31.同时,利用该模型对TCMD进行虚拟筛选,获得来源于315味中药的629个化合物.后,该研究基于分子对接技术探讨了活性区域的关键氨基酸残基以及中药活性化合物与受体的相互作用,进一步验证了研究结果的可靠性.其中枸杞子、五味子等部分含有潜在活性成分较多的中药已有文献报道确有降脂活性.该研究为从中药中发现CETP抑制剂、探讨中药降脂作用机制提供了数据支撑.
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菊苣小分子化合物对黄嘌呤氧化酶抑制作用的分子对接研究
黄嘌呤氧化酶是治疗高尿酸血症药物的关键靶点,中药菊苣提取物具黄嘌呤氧化酶抑制作用,但作用机制仍未探明.该文通过检索相关文献及数据库收集菊苣已知小分子化合物建立配体库,从PDB数据库下载黄嘌呤氧化酶X-ray晶体三维结构文件,采用Autodock4.2分子对接软件虚拟筛选出菊苣中的黄嘌呤氧化酶抑制剂.通过与原配体TEI(非布司他)相比较,筛选出70个与靶蛋白有较好结合作用的化合物.对接结果有助于阐释降尿酸作用机制,为菊苣治疗高尿酸血症作用机制研究提供一定的参考.
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灵芝三萜化合物的抗肿瘤靶点预测与活性验证
研究发现灵芝三萜类化合物具有抗肿瘤活性,但其作用靶点尚不清楚,该试验主要研究灵芝三萜类化合物的抗肿瘤活性并对其可能的作用靶点进行预测.采用Discovery Studio软件的LibDock模块,以灵芝子实体中的26种三萜类化合物作为配体,分别与抗肿瘤作用明确的11个靶点蛋白进行分子对接,获得对接的打分结果,评判配体与靶点蛋白受体结合的亲和力,从而进行灵芝三萜类化合物抗肿瘤的虚拟筛选,探讨可能的作用靶点.同时,MTT实验检测26种灵芝三萜类化合物对5种肿瘤细胞的抑制能力,计算IC50,以此反映化合物的抗肿瘤活性.对接结果表明,对接位置数目大于5,且对接得分高于100,可以作为判断化合物是否具有活性的阈值,据此筛选出8种灵芝三萜类化合物可能具有抗肿瘤活性,其中5个具有多靶点作用的三萜成分.MTT细胞实验显示,灵芝酸Y对肺癌细胞H460显示了一定的抑制活性,IC50为22.4μmol·L-1,其次是7-oxo-ganoderic acid Z2,IC50为43.1μmol·L-1.其他三萜类化合物对被测肿瘤细胞株未显示活性或活性很弱.该研究建立的分子对接虚拟筛选方法可用于灵芝抗肿瘤活性成分的初步筛选,通过该方法的筛选,结合MTT细胞毒活性实验结果,发现灵芝酸Y具有抗肿瘤,尤其抗肺癌开发的潜在可能性,7-oxo-ganoderic acid Z2和ganoderon B具有一定的抑制活性,其抗肿瘤作用有待于进一步深入研究,该研究结果可为抗肿瘤药物的研制提供参考.
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苦参黄酮抑制血管新生活性成分的虚拟筛选
血管新生是一个动态的、多步骤的过程,现在已知大约70种疾 病与血管新生紊乱相关.作者前期研究及文献报道均表明苦参黄酮类成分有明显抑制血管新生的作 用,但其药效物质基础和作用机制尚未明确.该研究应用分子对接技术虚拟筛选苦参黄酮抑制血管 新生的药效物质,搜集现已分离鉴定的126个苦参黄酮类化合物组成配体数据库,选择VEGF-a,TEK,KDR等6个与血管新生密切相关的靶点组成受体数据库,以DrugBank中对各靶点有抑制作用并 已上市的小分子药物为参照,设定各靶点对应的已上市小分子药物低打分为阈值,应用 Discovery Studio 2.5(DS2.5)软件的LibDock模块进行分子对接,虚拟筛选出打分高于阈值 且排名前10％的化合物共37个.对比分析了原配体、已上市药物和苦参黄酮作用于各靶点的主要活 性位点,初步揭示了苦参黄酮抑制血管新生的作用机制,为研发血管新生抑制剂类药物提供了一定 的参考.
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基于分子对接技术虚拟筛选菊苣与肠道CNT2结合的化学成分研究
利用分子对接技术虚拟筛选菊苣与肠道浓度型核苷转运蛋白2(CNT2)结合的化学成分,为探讨菊苣干预嘌呤核苷吸收的降尿酸作用机制研究提供理论依据.采用同源建模手段构建人CNT2三维结构模型,采用Vina软件虚拟筛选菊苣小分子化合物作用于CNT2的化学成分.以CNT2抑制剂7,8,3'-三羟基黄酮的打分为阈值,筛选出23个打分高于阳性抑制剂的菊苣化学成分.其中打分靠前的菊苣化合物是菊苣降尿酸作用的重要化合物,其能否通过抑制CNT2活性干预肠道嘌呤核苷的吸收降低体内尿酸水平有待生物学实验进一步探讨.CNT2可能是菊苣降尿酸的效用靶点,为指导实验研究菊苣干预嘌呤核苷吸收降尿酸研究提供向导.
关键词： 同源建模 富集型核苷转运蛋白2 菊苣 虚拟筛选 高尿酸血症 -
计算机辅助药物设计在天然产物多靶点药物研发中的应用
多靶点药物能同时调节多靶点、调节疾病网络的多个环节,在获得较高疗效的同时可降低单靶点引起的毒副作用,是治疗复杂性疾病的理想药物,因此已成为药物研发的主要方向.而天然产物凭借其结构的多样性,较高的多靶点活性和较小的毒副作用等优势,是多靶点药物开发的重要来源.计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)是常用的多靶点药物研发方法,其主要包括虚拟筛选和药效团设计.该文对其进行了系统梳理,探讨了各方法用于天然产物多靶点药物研发的前景与优势.
