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大豆异黄酮对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏脂代谢的影响
目的 研究大豆异黄酮对非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠肝脏脂质、血脂、抗氧化指标及肝脏脂肪代谢相关因子的影响.方法 将36只雄性SD大鼠用随机数字表法按体重分层随机分为正常对照组、NAFLD模型对照组、大豆异黄酮低剂量组(10 mg/kg)及高剂量组(20 mg/kg),每组9只.正常对照组采用D12450B饲料(10%脂肪热能),模型对照组和大豆异黄酮干预组采用D12492饲料(60%脂肪热能),喂养12周后,检测各组大鼠肝脏脂质、血脂和抗氧化指标的变化,Western blotting检测大鼠肝组织中固醇调节原件结合蛋白-1c(SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(FAS)和过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的蛋白表达.结果 正常对照组、NAFLD模型对照组、大豆异黄酮低剂量组、高剂量组肝脏甘油三酯(TG)分别为(8.11±4.13)、(57.06±16.95)、(31.26±10.48)、(31.38±13.25)mmol/mg蛋白(F=22.569,P＜0.01);肝脏游离脂肪酸(FFA)分别为(0.030±0.007)、(0.042±0.009)、(0.038±0.009)、(0.032±0.005)μmol/mg蛋白(F=4.857,P＜0.01);肝脏超氧化物歧化酶(SOD)活性分别为(502.29±23.71)、(201.83±16.99)、(228.93±21.71)、(238.08±15.96)U/mg蛋白(F=9.555,P＜0.01);肝脏丙二醛(MDA)含量分别为(1.29±0.29)、(2.85±0.73)、(2.07±0.49)、(2.03±0.37)nmol/mg蛋白(F=13.449,P＜0.01);肝脏SREBP-1c蛋白表达分别为0.45±0.16、1.42±0.30、1.02±0.31、0.47±0.27(F=24.515,P＜0.01);FAS蛋白表达分别为0.27±0.08、1.97±0.47、1.35±0.30、0.49±0.12(F=60.361,P＜0.01);PPARα蛋白表达分别为2.03±0.56、0.41±0.17、0.81±0.27、0.66±0.16(F=37.97,P＜0.01).结论大豆异黄酮可能通过抑制SREBP-1 c、激活PPARα的表达来减少肝脏脂质沉积,增加抗氧化能力.
关键词： 异黄酮类 黄豆 脂肪肝 胆固醇调节元件结合蛋白质1 PPARα -
基于PepT1-PPARα靶标组合的中药协同机制解析
协同效应是中药发挥药效的主要作用机制,结合关键靶标组合探讨中药的协同效应是阐释中药协同机制的有效方法之一.寡肽转运蛋白(peptide transporter 1,PepT1)是药物吸收入血的关键靶标之一,约占总转运蛋白含量的50%.过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated recepror α,PPARα)是贝特类降脂药物的作用靶点,其激动剂具有良好的降血脂药效.研究表明PPARα可反式激活PepT1的基因表达,PPARα激动剂可促进PepT1底物的吸收,从而共同发挥协同作用.因此,本研究拟基于PepT1和PPARα的靶标组合,发现中药活性成分中的PepT1底物和PPARα激动剂,并在一定程度上探讨中药活性成分吸收入血与降低血脂的协同机制.该研究基于前期实验室已构建的PPARα激动剂的融合药效团模型,筛选潜在的具有PPARα激动效应的中药活性成分,并追溯其来源中药.同时构建PepT1底物的支持向量机模型,预测中药中潜在的PepT1底物.通过分析2组筛选结果,发现三七-灵芝、三七-丹参组合可能通过PepT1和PPARα协同机制发挥降脂药效.该研究基于PepT1-PPARα的靶标组合,探索中药活性成分吸收与降脂药效的协同机制,为基于靶标组合探讨中药药代动力学参与的协同机制研究提供了一条新思路.
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基于PPARα基因为靶序列的RNA干涉作用
目的利用RNAi技术研究PPARα基因表达对骨骼肌脂代谢相关基因的表达的影响.方法设计合成针对过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体α(PPARα)的dsRNA并将其转染到鼠骨骼肌C2C12细胞中,用RT-PCR测定PPARα及其应激基因mRNA水平的变化.结果dsRNA浓度的升高和PPARα mRNA水平的降低之间存在剂量线性关系.PPARα应激基因(包括乙酰辅酶A氧化酶:AGO;长链脂酞辅酶A合成酶:LCAS;脂蛋白脂肪酶:LPL;LDL受体)mRNA水平也随之降低,进一步证明PPARα RNAi可以特异性的降低PPARα mRNA水平.然而PPARγ和PPARδmRNA水平不受影响,而且PPARα RNAi不能降低GAPDH mRNA和18s rRNA水平,说明PPARα RNAi并不诱导一般mRNA的降解.结论PPARα RNAi能够特异性的降低骨骼肌细胞中PPARα及其应激基因的mRNA水平.
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TFEB调控脂质代谢稳定动脉粥样硬化斑块的新机制
TFEB作为一种新型转录因子,可由mTOR、细胞应激等自噬调节因子激活,介导自噬、溶酶体相关基因以及过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)的表达,促进脂质外排、抑制炎性因子释放.TFEB调节脂质代谢可作为一种新机制,起到抑制动脉粥样硬化进展、稳定斑块的作用.
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PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物对心血管保护及安全性现状
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators activated receptor,PPAR)是一类由配体激活的核转录受体,分为PPARα、PPARβ和PPARγ.噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones,TZDs)是PPARγ的合成配基,可以激活PPARγ,改善胰岛素抵抗,增加脂肪酸氧化[1].
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人脐静脉内皮细胞衰老时过氧化体增殖物激活型受体α的生物活性变化
目的 观察体外培养的脐静脉内皮细胞衰老时过氧化体增殖物激活型受体α(PPARα)的生物活性变化,探索致PPARα生物活性变化的可能因素.方法 体外原代培养人脐静脉内皮细胞,应用β-半乳糖苷酶染色法鉴定内皮细胞衰老状态,以此分为人脐静脉内皮细胞青年组及衰老组;流式细胞技术分析细胞周期;半定量反转录-聚合酶链反应法检测内皮细胞PPARα及视黄醇类X受体α(RXRα)、核受体辅阻遏物(NCoR)mRNA表达水平;电泳迁移率变动分析检测PPARα的DNA结合活性;细胞免疫荧光组化方法检测细胞内泛素蛋白表达状况.结果 与青年组内皮细胞比较,衰老组内皮细胞PPARα mRNA表达及DNA结合活性均显著降低,RXRα mRNA表达无明显差异,而NCoR mRNA表达显著增强,细胞内泛素蛋白表达显著增强.结论 血管内皮细胞衰老时自身功能失调可能与PPARα生物活性降低密切相关.
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CS207对衰老内皮细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α生物活性的影响
目的 观察CS207对衰老内皮细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)生物活性的影响,为防治老年血管基础性疾病提供重要的实验依据. 方法 体外原代培养人脐静脉内皮细胞,将其分为青年组和衰老组,分别应用半定量RT-PCR及电泳迁移率变动分析方法检测两组内皮细胞经不同浓度CS207处理前后PPARα mRNA表达水平及其DNA结合活性. 结果 与青年组比较,衰老组内皮细胞PPARα mRNA表达及DNA结合活性均显著降低;CS207能显著增强衰老组内皮细胞PPARα mRNA表达水平及其DNA结合活性,此效应呈现浓度依赖性. 结论 PPARα特异性活化剂CS207能够有效逆转人脐静脉内皮细胞衰老时PPARα生物活性的降低.
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非他汀类调脂药物的研究进展
他汀类药物作为心血管疾病里程碑式的经典药物,其主要通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶来降低LDL-C的水平,进而减少心血管疾病的致死率和致残率[1].部分患者对他汀类药物的耐受性较好,但是有一部分患者存在“他汀抵抗”(指规律应用他汀类药物不能达到理想的降低LDL-C效果)或者“他汀不耐受”(指由于患者不能耐受他汀类药物副作用、患者质疑药物效果等导致药物应用中断)[2].同时,还有一部分患者应用他汀类药物,虽然其LDL-C水平已经达标,但是仍发生心血管事件(心血管残留风险)[3].因此,寻找他汀类药物以外调脂药物是心血管药物研究的热点.IMPROVE-IT研究提示,依折麦布联用他汀类药物能够进一步降低高危心血管事件人群的发生风险.前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)抑制剂也获得了上市批准.但是非他汀类药物研究道路仍曲折漫长.现就非他汀类调脂药物的研究进展,做一简单综述.
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过氧化物酶体增殖物激活受体α在中枢神经系统作用的研究进展
过氧化物酶体是体内一种亚细胞结构,其功能主要包括清除分子氧和过氧化物,并参与体内3大物质代谢.一些天然或人工合成的脂肪酸类化学物质可以使过氧化物酶体增殖,称为过氧化物酶体增殖物.Issetram等发现一种甾体激素受体,能被过氧化物酶体增殖物激活,命名为过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor,PPAR),它是一种新型的类固醇受体,该受体被其配体激活后可以与特异的DNA反应元件结合,调控多种基因的转录和表达.PPARα是首次从肝脏cDNA文库中克隆到的第一个PPAR[1].
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肾素-血管紧张素系统和过氧化物酶体增殖物激活受体与酒精性心肌病关系的实验研究
目的 酒精性心肌病形成过程中发生肾素-血管紧张素系统(RAS)激活、能量代谢紊乱和心脏重构,本研究探讨RAS和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α和PPARγ在酒精性心肌病发病机制中的作用.方法 实验动物分为3组,即酒精组、酒精+厄贝沙坦组、对照组.采用逆转录聚合酶链反应和免疫印迹方法检测心肌RAS系统相关指标mRNA、PPARα和PPARγ蛋白表达,放射免疫法测定RAS系统活性,光镜、电镜和超声法检测心脏结构和功能.结果 (1)与对照组比较,酒精组心肌血管紧张素(Ang)Ⅰ、Ang Ⅱ和肾素浓度在酒精性心肌病形成过程中(0到6个月)渐次升高(P<0.05).(2)6个月时,酒精组心肌组织肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶和血管紧张素Ⅱ1型受体表达高于对照组(P<0.05).(3)2、4和6个月时,酒精组和酒精+厄贝沙坦组心肌组织PPARα蛋白表达渐次减少(酒精组PPARα蛋白表达量分别为50.30%、34.3%和27.1%,酒精+厄贝沙坦组分别为86.4%、75.4%和59.4%),均少于对照组(P分别<0.01,0.05),且酒精组蛋白表达量低于酒精+厄贝沙坦组(P<0.05).(4)6个月时,酒精组、酒精+厄贝沙坦组PPARγ蛋白表达低于对照组(P分别<0.01,0.05),且酒精组表达量低于酒精+厄贝沙坦组(P<0.05).结论 RAS系统激活、PPARα和PPARγ蛋白表达异常与酒精性心肌病进展相关,RAS表达和PPARα及PPARγ蛋白改变可能存在紧密联系.
关键词： 心肌病 酒精性 肾素-血管紧张素系统 PPARα PPAγ -
PPARα和Bcl-XL在体外肝手术后肝组织中的表达及意义
目的探讨体外肝手术后肝组织PPARα和Bcl-XL的表达及其意义.方法将30只SD大鼠随机分为正常对照组和体外肝手术后4 h、24 h处理组,按所定时间点收集肝组织标本,行病理切片及PPARα、Bcl-XL RT-PCR和免疫组化检测.结果病理切片可见体外肝手术后4 h汇管区间质内有少数炎性细胞浸润,术后24 h炎症反应剧烈;术后4 h肝细胞中PPARα和Bcl-XL的表达即增加,且24 h组PPARα表达显著高于4 h组,而Bcl-XL的表达则较4 h明显下降.结论 Bcl-XL主要在术后早期表达,通过抗凋亡机制保护肝组织细胞,而PPARα表达在相对晚期,主要通过抑制炎症反应来发挥其保护效应,两者分时相协作参与了肝缺血再灌注损伤的保护作用.
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过氧化物酶增殖体激活受体α、氧固醇7α羟化酶及雌激素受体间调控关系及其与孕鼠肝内胆汁淤积发生的相关性
目的 探讨过氧化物酶增殖体激活受体α(PPARα)、氧固醇7α羟化酶(CYP7B1)、雌激素受体(ER)α及ERβ之间的调控关系与孕鼠肝内胆汁淤积发生的相关性.方法 选择清洁级SD孕鼠80只,随机分为4组,每组20只,自孕第13天起:对照组孕鼠皮下注射精制植物油2.0ml·kg-1·d-1;低剂量组孕鼠皮下注射17-α-乙炔雌二醇(1.0 mg·kg-1·d-1);中剂量组孕鼠皮下注射17-α-乙炔雌二醇(1.25 mg·lg-1·d-1);高剂量组孕鼠皮下注射17-α-乙炔雌二醇(1.5 mg·kg-1·d-1).4组孕鼠于妊娠第21天处死后提取肝脏组织.应用酶联免疫吸附试验检测各组孕鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)、总胆酸(TBA)及胆红素(BIL)水平;应用实时定量PCR技术检测各组孕鼠肝脏组织中PPARα mRNA、CYP7B1 mRNA、ERα mRNA及ERβ mRNA的表达水平.结果 (1)生化指标:对照组孕鼠ALT、AST、TBA及BIL水平分别为(41.1±2.8)U/L、(44.4±3.6)U/L、(26.4±5.6)μmol/L、(2.8±0.2)U/L,低剂量组孕鼠分别为(48.2±3.4)U/L、(47.9±3.7)U/L、(36.4±4.2)μmol/L、(4.2±0.2)U/L,中剂量组孕鼠分别为(70.4±5.3)U/L、(68.4±5.6)U/L、(64.3±3.8)μmol/L、(6.2±1.2)U/L,高剂量组孕鼠分别为(72.4±7.6)U/L、(70.2±3.8)U/L、(72.4±7.8)μmol/L、(8.2±2.2)U/L.低剂量组、中剂量组、高剂量组孕鼠ALT、AST、TBA、BIL水平明显高于对照组(P<0.05);中剂量组、高剂量组孕鼠各生化指标水平明显高于低剂量组(P<0.05).(2)ERαmRNA及ERβmRNA表达水平:ERαmRNA的表达水平在低剂量组(0.76±0.02)、中剂量组(0.99±0.04)和高剂量组(1.21±0.01)孕鼠肝脏组织中呈逐渐升高趋势(P<0.05),并明显高于对照组(0.65±0.01),分别与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05);ERβ表达水平在4组孕鼠间分别比较,差异均无统计学意义(P>0.05).(3)CYP7B1 mRNA及PPARα mRNA表达水平:CYP7B1 mRNA的表达水平在低剂量组(0.93±0.01)、中剂量组(0.99±0.06)和高剂量组(1.22±0.04)孕鼠肝脏组织中呈逐渐升高趋势(P<0.05),并明显高于对照组(0.75±0.02),分别与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05);PPARα mRNA表达水平在低剂量组(0.83±0.05)、中剂量组(0.71±0.02)和高剂量组(0.64±0.03)孕鼠肝脏组织中呈逐渐降低趋势(P<0.05),并明显低于对照组(1.35±0.05),分别与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 随着雌激素剂量的增加,PPARα表达水平降低,对CYP7B1表达的抑制作用解除,而导致CYP7B1表达水平升高;而CYP7B1有促进ERα高表达的作用,终由ERα介导了雌激素诱导的肝内胆汁淤积的发生.提示PPARα、CYP7B1及ER的异常表达,是调控雌激素诱导孕鼠肝内胆汁淤积的发生机制之一.
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局灶性脑缺血再灌注大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体亚型表达的改变
目的 观察局灶性脑缺血再灌注大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)各亚型(PPARα、PPARδ/β和PPARγ)表达的改变,并初步探讨PPAR改变的意义.方法 健康雄性SD大鼠分为假手术组、模型组、治疗组.制作大鼠大脑中动脉阻塞2 h再灌注22 h模型(MCAO/R),治疗组于MCAO/R前1 h给予PPAR全激动剂苯扎贝特.分别采用3%氯化三苯四唑(2,3,5-triphenyhetrazolium,TTC)染色法观察脑梗死体积;Western blot法和免疫组织化学法观察PPAR各亚型蛋白表达和分布的变化.结果 与假手术组相比,脑缺血再灌注(1)引起梗死的平均体积为44.30%;(2)使脑组织PPAR各亚型表达均增加,分别增加了1.47、3.52和2.25倍,差别具有统计学意义(免疫组织化学检测t值分别为8.63、9.29和13.62,Western blot检测t值分别为8.16、9.24和6.43,均P=0.000);(3)PPAR各亚型免疫阳性细胞增加主要表现在缺血侧半暗带区域,而非缺血侧(对侧)表达没有明显改变.与模型组相比,苯扎贝特能够:(1)显著降低脑梗死体积,平均减少54.36%,差异具有统计学意义(t=7.69,P=0.000);(2)进一步增加PPAR各亚型表达,分别增加了95.45%、183.47%、224.61%,差异具有统计学意义(免疫组织化学检测t值分别为7.36、5.64和10.50,Western blot检测t值分别为13.02、17.52和13.64,均P=0.000);(3)不但使缺血侧PPAR免疫阳性细胞增加,而且使非缺血侧增加.结论 局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织PPARα、PPARδ/β和PPARγ表达增加,可能是脑组织的一种代偿性神经保护反应.
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具PPARγ和PPARα双重激动作用的ARB类药物的筛选
目的 探讨血管紧张素Ⅱ受体(AT1R)阻滞剂(ARB)类药物对过氧化酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和过氧化酶体增殖物激活受体α(PPARa)的激活作用.方法 以COS-7细胞构建PPARγ-荧光素酶基因报告系统及PPARα-荧光素酶基因报告系统,然后分别加入不同浓度(0、0.01、0.1、1、10、100μmol/L)的缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦,或先与10、30μmol/L的PPARγ拮抗剂GW9662共孵育1h后再分别加入不同浓度(0.1、1、10μmol/L)的厄贝沙坦、替米沙坦,继续培养12、24、36、48、60h后,用双荧光素酶基因报告系统检测荧光素酶活性,以反映PPARγ及PPARα的表达活性.3T3-L1细胞经诱导分化为脂肪细胞,分别加入10μmol/L的缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦及替米沙坦培养细胞24h后,采用RT-PCR和Western blotting检测细胞内PPARγ、PPARα mRNA及蛋白的表达水平.结果 缬沙坦、氯沙坦不能增加COS-7细胞PPARγ及PPARα荧光素酶的活性.厄贝沙坦、替米沙坦均可增加COS-7细胞PPARγ及PPARα荧光素酶的活性,其中100μmol/L厄贝沙坦和替米沙坦作用48h后COS-7细胞的PPAR7荧光素酶活性达峰值(分别为43.3±13.0、47.8±11.8),与对照组(4.3±0.5)比较差异显著(P<0.01),而100μmol/L厄贝沙坦和替米沙坦作用60h后COS-7细胞的PPARα荧光素酶活性达峰值(分别为25.7±3.7、37.7±4.5),与对照组(9.9±1.7)比较差异显著(P<0.01).30μmol/L的GW9662呵抑制厄贝沙坦、替米沙坦增加COS-7细胞中PPARγ活性的作用,但对PPARα的活性无明显影响.10μmol/L厄贝沙坦和替米沙坦可增加分化的3T3-L1脂肪细胞中PPARγ、PPARα mRNA及蛋白的表达水平,而氯沙坦和缬沙坦无此作用.结论 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂厄贝沙坦和替米沙坦具有增加PPARγ及PPARα转录活性的作用.
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脂联素对HepG2细胞内PPARα、ApoA5表达和甘油三酯水平的影响及其机制探讨
目的 研究过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、载脂蛋白A5(ApoA5)在脂联素调控HepG2细胞内甘油三酯(TG)代谢中的作用,并初步探讨脂联素影响TG代谢的机制.方法 采用以含10％胎牛血清DMEM培养的HepG2细胞,分为对照组、溶剂组(加入0.1％ DMSO)、MK886组(5.0μmol/L MK886+0.1％ DMSO)、脂联素组(25μg/ml脂联素+0.1％ DMSO)、脂联素+MK886组(25μg/ml脂联素+5.0μmol/L MK886+0.1％ DMSO),24h后检测各组细胞内PPARα、ApoA5 m RNA和蛋白的表达水平及TG含量.结果 与对照组、溶剂组、脂联素+MK886组比较,MK886组HepG2细胞中PPARα、ApoA5 mRNA及蛋白表达明显降低(P＜0.01),TG含量明显升高(P＜0.01),而脂联素组PPARα、ApoA5 mRNA及蛋白表达明显升高(P＜0.01).TG含量明显降低(P＜0.05).对照组、溶剂组、脂联素+MK886组3组间比较,PPARα、ApoA5 mRNA和蛋白表达水平及TG含量差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 HepG2细胞中TG的代谢与PPARα、ApoA5密切相关.脂联素可能是通过促进PPARα及ApoA5的表达从而下调HepG2细胞内TG含量.
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力竭运动后大鼠心肌组织结构改变及不同时相PPARα表达的变化
目的:探讨力竭游泳运动后大鼠心肌组织结构的改变以及运动后不同时相过氧化体增殖物激活型受体α(PPARα)表达的变化.方法:90只成年健康雄性SD大鼠,分为安静对照组(n=10)和一次力竭游泳运动组(n=40)、2周反复力竭游泳运动组(n=40),后两组分别于力竭运动后即刻,6、12及24小时取材,应用HE染色和变色酸2R-亮绿染色技术观察大鼠心室肌组织结构和缺血缺氧改变,应用免疫荧光技术和图像分析方法测定各组大鼠心肌PPARα表达.结果:一次力竭运动后大鼠心肌HE染色可见形态结构异常,变色酸2R-亮绿染色可见心肌细胞浆存在点、片状红色缺血缺氧改变;一次力竭游泳运动后6小时右心室及室间隔PPARα蛋白表达显著低于对照组对应部位蛋白表达(P<0.01);反复力竭运动后即刻及24小时,室间隔PPARα蛋白表达均显著低于安静对照组(P<0.01).结果提示,力竭运动后心肌PPARα表达水平与心肌受损程度有关,可能是运动性心肌微损伤发生的重要机制.
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运动对脂联素水平影响研究进展
脂联素(Adiponectin)是脂肪细胞分泌的一种细胞因子,具有增强脂肪酸的氧化、提高肌肉葡萄糖摄取、改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、抗炎、保护心肌等作用,它可能通过PPARα和AMPK信号通道发挥作用.
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新型有机阳离子转运体-2调控研究进展
新型有机阳离子转运体-2(OCTN2)是有机阳离子转运体家族成员,可转运肉毒碱及多种有机阳离子类药物,具有重要的生理学和药理学研究价值.大量研究表明,多种因素可通过不同的机制对转运体表达及功能产生一定的作用,从而可能对机体内环境的稳定和药物的处置产生影响.本文综述了OCTN2调控研究的新进展.
关键词： 新型有机阳离子转运体-2 PDZ结构域 多态性 PPARα -
PPARα、固醇调节元件结合蛋白和腺苷酸活化蛋白激酶在酒精性脂肪肝发病中作用的研究进展
酒精性脂肪肝(AFLD)为酒精性肝损伤的初症状,对其发生机制的深入研究有助于AFLD的预防和治疗.迄今研究发现,AFLD的发生发展主要与细胞色素P4502E1、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、固醇调节元件结合蛋白(SREBP)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、去乙酰化酶1、脂联素和胰岛素等通路相关.研究发现,酒精及代谢产物乙醛直接或间接抑制PPARα和AMPK并激活SREBP蛋白通路,导致肝脂质代谢紊乱、脂肪酸氧化能力降低和脂质堆积,终形成AFLD.此外,本综述对这3个蛋白作为AFLD治疗靶点的治疗前景予以展望.
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PPAR α/γ双重激动剂研究进展
目前临床上使用的贝特类降脂药物和噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂分别是PPAR α和γ激动剂,而PPARα/γ双重激动剂兼有贝特类及噻唑烷二酮类药物的特点,可以改善胰岛素抵抗、调节体内糖代谢、脂代谢,调控脂肪细胞的分化,有望成为治疗2型糖尿病的新型药物.本文介绍了近年来PPARα/γ双重激动剂的研究进展情况.
