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雷利度胺联合改良VAD方案治疗多发性骨髓瘤15例分析
近年来随着多发性骨髓瘤(MM)发病机制的探讨,认为抗血管新生可能是治疗MM的新的有效措施[1].目前抗血管新生剂研究多的为沙利度胺,其抗瘤机制有以下几方面:通过对血管新生调控因子(BFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的作用而抗血管新生;抑制白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等细胞因子的产生;抑制MM细胞黏附于基质,改变细胞信号传递,进而对细胞的增殖、凋亡、分化产生影响;调节CD8T细胞的数量和功能,促进干扰素-γ和IL-2的分泌[1,2].许多研究机构为了降低其不良反应并提高治疗效果,开发出与其结构相似的衍生物.雷利度胺(LEN)是第二代沙利度胺衍生物,因其疗效较沙利度胺更佳,毒性较低而备受关注.美国食品药品管理局(FDA)于2005年12月27日批准该药用于骨髓异常综合征的治疗, 2006年6月29日批准应用于MM的治疗.我科采用雷利度胺联合改良长春新碱+阿霉素+地塞米松(VAD)方案治疗初发和复发难治的MM 15例,取得了较好疗效.现报告如下:
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苦参黄酮抑制血管新生活性成分的虚拟筛选
血管新生是一个动态的、多步骤的过程,现在已知大约70种疾 病与血管新生紊乱相关.作者前期研究及文献报道均表明苦参黄酮类成分有明显抑制血管新生的作 用,但其药效物质基础和作用机制尚未明确.该研究应用分子对接技术虚拟筛选苦参黄酮抑制血管 新生的药效物质,搜集现已分离鉴定的126个苦参黄酮类化合物组成配体数据库,选择VEGF-a,TEK,KDR等6个与血管新生密切相关的靶点组成受体数据库,以DrugBank中对各靶点有抑制作用并 已上市的小分子药物为参照,设定各靶点对应的已上市小分子药物低打分为阈值,应用 Discovery Studio 2.5(DS2.5)软件的LibDock模块进行分子对接,虚拟筛选出打分高于阈值 且排名前10%的化合物共37个.对比分析了原配体、已上市药物和苦参黄酮作用于各靶点的主要活 性位点,初步揭示了苦参黄酮抑制血管新生的作用机制,为研发血管新生抑制剂类药物提供了一定 的参考.
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川芎嗪联合三氧化二砷对人急性早幼粒细胞白血病HL-60细胞增殖的影响
目的 探讨川芎嗪(TMP)联合三氧化二砷(As2O3)对人急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞株HL-60增殖的影响及其治疗APL的作用机制.方法 采用HL-60和脐带内皮细胞系ECV-304两种细胞株,分为空白组、TMP组、As2O3组、TMP+ As2O3组,每组设4个复孔,经TMP单独或联合As2O3作用后,应用噻唑蓝(MTT)实验测定HL-60细胞增殖变化;检测HL-60细胞血管内皮生长因子(VEGF) mRNA和蛋白表达;台盼蓝染色计数绘制ECV-304细胞生长曲线;流式细胞仪检测ECV-304细胞早期凋亡率;倒置显微镜观察ECV-304细胞贴壁情况.结果 TMP能明显抑制HL-60、ECV-304细胞增殖,且能加强As2O3抑制增殖的作用;VEGF mRNA和蛋白表达在TMP与As2O3联合处理后明显减少;TMP与As2O3均能诱导ECV-304细胞早期凋亡,降低细胞贴壁能力,联合作用后效果均明显增强.结论 TMP联合As2O3抑制APL HL-60细胞增殖作用增强,抗血管新生是其治疗APL的可能机制.
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血管内皮抑素的蛋白修饰及其联合用药的临床前研究进展
1971年Folkman[1]提出著名的肿瘤血管新生假说,认为肿瘤分泌的血管生长因子能促进肿瘤血管新生,进而促进肿瘤生长.因此,抗血管新生可能是一种治疗肿瘤的有效方法.1997年O'Reilly等[2]首先从小鼠血管内皮瘤(EOMA)细胞系的培养基中发现并分离得到一种具抑制血管新生的活性因子.因其作用于血管内皮细胞,而对非血管内皮细胞无抑制作用,故将其命名为血管内皮抑素(endostatin,ES).
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从mTOR信号通路进一步认识门静脉高压症
门静脉系压力持续增高和血流动力学异常是门静脉高压症(portal hypertension,PHT)形成的主要机制.多年来的研究将其成因主要归结为血管反应性改变及血管活性物质合成失衡[1],经典理论也恰恰认为门静脉高压症之脾肿大及侧支循环是脾脏被动充血和原有血管通道开放的结果[2-3].而新近门静脉高压症和肝纤维化的相关研究发现,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路在这一病程演进中高度活跃,抑制该通路能减少促纤维化细胞因子的生成[4],可有效地抗血管新生,减少肠系膜和内脏血流,并能抑制脾脏淋巴组织增生[2,5].
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TNP-470对小鼠Lewis肺癌的作用及其机制
TNP-470是烟曲霉素的衍生物O-(氯乙酰-氨酰基)烟曲霉醇,有高选择性抗血管新生作用.近年研究表明,应用血管新生抑制剂治疗肿瘤取得了明显的疗效,从而为肿瘤的治疗开辟了一条新的途径.我们利用复制荷Lewis肺癌小鼠模型,应用TNP-470,与常规化疗药物阿霉素(ADM)联合或对照,观察其对原发和转移性肺癌的疗效.
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抗血管新生治疗白血病的研究
血管新生是胚胎发育和伤口愈合等生理过程中的一个基本因素.在恶性转化过程中新生血管调控紊乱导致肿瘤相关毛细血管网的形成,进而刺激肿瘤细胞的存活和增殖.已经证明血管新生在实体瘤的发生、进展和转移过程中起重要作用.但越来越多的证据显示,白血病也是一种血管新生依赖的肿瘤.抗血管新生已成为白血病治疗的第二靶点.
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肿瘤的抗血管生成基因治疗(文献综述)
肿瘤的生长、转移与复发均有赖于血管的新生,故抗血管生成基因治疗以肿瘤血管生成的各个环节及其发生过程中的生物学改变为靶点,同时大程度地减少了传统化疗的全身毒副作用.本文就肿瘤的抗血管新生基因治疗现状及相关进展作一综述.
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石斛联苄类化合物抑制血管新生的机制
联苄类是传统中药石斛中一类含量较多的活性化合物.本研究首先考察了从石斛属药用植物中分离得到的6种联苄类化合物抑制VEGF (vascular endothelial growth factor)诱导的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vascular endothelial cell,HUVEC)管腔形成的实验,发现除tristin外其他联苄类化合物在10 μmol·L-1时均显示出了明显的抑制活性,其中moscatilin的低有效浓度为1μmol·L-1.进一步研究表明,moscatilin能浓度依赖性地抑制VEGF诱导的HUVEC细胞管腔的形成.免疫印迹(Western blotting)结果表明,moscatilin能抑制VEGF诱导的VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,Flk-1/KDR)及ERK1/2 (extracellular regulated protein kinases)的磷酸化激活,并能同时抑制由VEGF诱导的ERK 1/2上游信号通路c-Raf和MEK1/2激酶的磷酸化.结果表明,moscatilin抑制血管新生活性的机制与阻断VEGFR2及c-Raf-MEK 1/2-ERK 1/2信号级联通路的激活有关.
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癌症的造血保护和抗血管新生治疗研究
已知肿瘤放、化疗造成的造血功能抑制是肿瘤治疗失败的主要原因.此外,无论是实体或血液肿瘤,其持续生长都必须依赖新生血管的形成,因此本项目从造血保护和抗肿瘤血管新生两方面着手,研究探索新的抗肿瘤治疗技术,着重研究:降低造血干细胞对化疗药物和辐射的敏感性,阻止化疗药物和辐射引起的造血细胞凋亡,从而可以增大治疗剂量,大限度地杀死肿瘤细胞而不引起造血功能严重受损;刺激造血干细胞的增殖、粘附和归巢,促使造血全面恢复;抑制肿瘤血管新生,阻断营养血管导致肿瘤细胞缺血性坏死,增大肿瘤放、化疗的治疗效应.研究发现血小板第四因子(PF4)和凝血酶敏感蛋白(TSP-1)这两种蛋白质具有很好的造血功能保护和抗肿瘤血管新生双重作用.
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腺病毒载体介导的血小板第4因子p17-70 cDNA对荷瘤裸鼠抗血管新生的作用
目的以腺病毒做载体研究血小板第4因子(PF4)氨基末端改构体cDNA(p17-70 cDNA)的荷瘤裸鼠体内、外抗血管新生作用.方法将p17-70 cDNA克隆至AdEasyTM系统,转染293细胞包装成含p17-70 cDNA的腺病毒载体.用RT-PCR方法证明有p17-70 cDNA外源基因插入, Western印迹分析KB细胞(人上皮细胞癌)表达的目的蛋白P17-70肽.用此病毒直接转导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)并将此病毒注射到负有KB细胞的荷瘤裸鼠体内.以内皮细胞的增殖情况及瘤块体积、质量、瘤体内微血管数分析P17-70肽的抑制血管新生的作用.结果转导p17-70 cDNA病毒后的HUVEC增殖较含空载体病毒对照减低58%,注射病毒2周后的实验组、空载体组及PBS对照组瘤块质量分别为(0.086±0.054)g,(0.171±0.076)g和(0.195±0.067)g,体积分别为(16.7±5.2)mm3、(36.5±23.7)mm3和(41.5±12.2)mm3 ,免疫组化示微血管计数分别为9.5±1.2,30.6±2.6,31.3±2.5,实验组、空载体病毒组及PBS对照组之间差异有显著性(P<0.05),而空载体病毒与PBS两个对照组之间差异无显著性(P>0.05).结论腺病毒载体介导的P17-70肽体外具有抑制内皮细胞增殖活性,裸鼠体内具有抑制血管新生从而抑制肿瘤生长的作用.
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恶性血液系统疾病与血管新生
血管新生指机体内新血管形成的基本过程.1971年,Folkman提出肿瘤在新血管生成前,可保持原位癌状态达几个月甚至数年,大小限于1~2*!mm3,只有新血管生成后,肿瘤才迅速生长,即肿瘤的生长和转移可能是血管新生依赖性的,阻断血管新生可抑制肿瘤生长.经过三十年来对血管新生的广泛研究,血管新生在肿瘤中的作用已得到了确认,但这主要是指实体瘤.近几年,越来越多的研究表明血管新生与恶性血液系统疾病的发展及预后密切相关,抗血管新生可能会成为治疗恶性血液系统疾病的一个新的有效方案[1,2].
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高三尖杉酯碱抗血管新生潜能的探讨
已有研究显示,在体外高三尖杉酯碱(HHT)能诱导不同类型白血病细胞凋亡.HHT主要通过线粒体膜电位下降、细胞色素C释放和半胱天冬酶3激活而诱导细胞凋亡[1].近年来,白血病与血管新生的关系引起了人们的关注,HHT是否也能通过抗血管新生作用,发挥抗白血病效应?为此,我们以huECV304细胞和K562细胞为对象,初步探讨HHT抗血管新生作用的潜能.
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甲异靛对慢性粒细胞白血病抗血管新生作用的体外研究
远期疗效分析结果证实,甲异靛与目前国际上治疗慢性粒细胞白血病(CML)的首选化疗药物羟基脲疗效相当,甲异靛联合羟基脲或干扰素较单用甲异靛、羟基脲、干扰素能明显延长总生存率,降低5年恶变率[1,2].
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肺癌抗血管新生治疗新进展
肺癌是严重危害生命的恶性肿瘤,尽管治疗措施已有进展,但治愈率仍不超过10%.肿瘤的侵袭和转移是其本质的生物学特征,也是导致治疗失败和死亡的根本原因,而血管新生是肿瘤生长和转移的先决条件.因此抑制肿瘤血管新生,切断肿瘤生长和转移所依赖的"命脉",已成为当前抗肿瘤治疗的重要策略[1],抗血管新生治疗将为肺癌治疗开辟新途径.目前已有部分血管新生抑制剂应用于肺癌的体外及体内研究,另有些正进行临床或临床前研究,现综述如下.
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三氧化二砷对人脐静脉内皮细胞作用的研究
目的 以人脐静脉内皮细胞作为血管新生内皮细胞的模拟物,通过研究As2O3对人脐静脉内皮细胞的影响,探讨As2O3的抗血管新生作用机制.方法 分离和培养人脐静脉内皮细胞,以不同浓度和时间的As2O3和VEGF作用于脐静脉内皮细胞,应用流式细胞技术测定As2O3和VEGF对脐静脉内皮细胞增殖、细胞凋亡和癌基因bcl-2表达的影响.结果 As2O3以时间和剂量依赖的方式抑制内皮细胞增殖,促进细胞凋亡,抑制癌基因bcl-2表达,而VEGF可拮抗As2O3的部分作用.结论 As2O3可以通过直接作用于内皮细胞而抑制血管新生.
关键词: 三氧化二砷 人脐静脉内皮细胞 血管内皮细胞生长因子 抗血管新生 -
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床观察与护理
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中异常的浆细胞无节制的增殖,引起骨痛和骨质破坏,可伴发贫血、高钙血症和肾功能损害.可能与遗传、接触高剂量的放射线、病毒感染或某些抗原性物质的慢性刺激有关[1].研究表明,血管新生在骨髓瘤的发病机制中十分重要.沙利度胺作为一种镇静剂对减轻孕妇呕吐症状特别有效,但有致畸作用,于1961年被停止使用.沙利度胺可抑制胎儿正常血管形成,由于沙利度胺的抗血管新生作用而将它试用于治疗骨髓瘤[2].我院自2004年5月开始将沙利度胺应用于MM的治疗.现将护理体会总结如下.
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老年骨髓增生异常综合征的观察及护理
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组由多种致病因子引起的造血于细胞克隆性疾病,多见于老年患者,近年其发病率呈增高趋势.目前MDS的治疗方法疗效大多不理想,干细胞移植虽可治愈MDS,但因造血生长因子,诱导分化,雄激素,化疗及抗血管新生细胞保护剂等毒副作用大,仅极少部分患者能够耐受,更难以在高龄MDS患者中应用[1].我科1999年9月-2005年9月共收治MDS患者58例,通过对患者的护理和密切观察,及时发现了各种并发症,有效延缓了病情进展,现报道如下.
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内皮细胞管道形成实验筛选不同药物抗血管新生
目的采用内皮细胞管道形成技术体外实验筛选不同药物浓度单药抑制内皮细胞血管新生的能力.方法体外培养的人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell, HUVEC)在含生长因子的胶原(Matrigel)上能自行组装成管道结构,在细胞培养液中加入低浓度不同药物单药,观察HUVEC细胞组装管道的能力,计算管道总长度,与对照组相比较.结果①四环素类的多西环素(Doxycycline)在0.1~10 μg/mL、PI3K抑制剂西罗莫司(Rapamycin)在1~10 ng/mL(24~48 h预处理)、N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)在100 μg/mL~1 mg/mL以及罗格列酮(Rosiglitazone,商品名Avandia)在0.1~1 μmol时无抑制内皮细胞管道形成作用.② NS398在0.5~50 μg/mL时具有一定抑制作用,50 μg/mL时可抑制56%的内皮细胞管道形成能力.③抗寄生虫药舒拉明钠(Suramin)在20~50 μg/mL时具有很强的抑制内皮细胞管道形成能力(30 μg/mL浓度可抑制57%管道形成,当浓度达到40 μg/mL时内皮细胞管道形成被完全抑制);④紫杉醇在1~10 ng/mL时,也具有很强的抑制能力(紫杉醇浓度1、2、5和10 ng/mL时,HUVEC细胞形成的管道总长度分别为对照组的57%、51%、34%和27%).结论低浓度多西环素、西罗莫司、NAC或罗格列酮单药无抑制血管新生能力;NS398有中等度抑制血管新生作用;而低浓度舒拉明钠或紫杉醇单药具很强的抑制血管新生能力.
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抗血管新生与动脉粥样硬化
人体各组织器官的正常工作离不开动脉输送的氧气和营养.而动脉管壁本身的养分则由管腔直接扩散或由滋养血管提供.大多数动脉包括冠状动脉,滋养血管只出现在血管外膜.然而,当动脉管壁厚度超过0.5 mm时,滋养血管必须伸入中膜层,明显增厚时甚至可伸人内膜.有报道,高脂血症猪模型中,冠状动脉粥样硬化斑块发生前即有外膜新生滋养血管增多[1].尸体解剖结果也显示,动脉壁的粥样硬化范围与滋养血管发生有很强的相关性[2].