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淋巴管肌瘤病:从分子研究到靶向治疗
淋巴管肌瘤病(LAM)是一种罕见的肺部疾病,分为散发性LAM(sLAM)和结节性硬化症相关LAM(TSC-LAM)两种,主要见于育龄女性,以肺部囊性病变和血管肌脂瘤或淋巴管肌瘤等腹部肿瘤为主要表现.其发病机制为LAM细胞发生TSC基因突变,导致哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白激酶(mTOR)异常活化,从而致病.mTOR通路在LAM发病中的重要作用推动了mTOR抑制剂(如西罗莫司等)在其治疗中的应用.本文简述了LAM的发病机制,并综述了mTOR抑制剂在LAM治疗中的临床研究进展.
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粒细胞巨噬细胞刺激因子对大鼠创面哺乳动物西罗莫司靶蛋白信号通路的作用
目的 了解应用粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)对大鼠创面愈合的影响及对哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白(mTOR)信号通路的作用. 方法 将50只SD大鼠按照随机数字表法分为治疗组和对照组,每组25只,于其背部制作约2 cm×2 cm全层皮肤缺损创面.治疗组大鼠创面外涂重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子( rhGM-CSF)凝胶,10 μg/cm2,rhGM-CSF实际作用量为1×10-4 μg/cm2；对照组创面涂抹不含任何药物的凝胶基质,10 μg/cm2.2组每日给药1次直至创面愈合.于致伤后1、3、5、7、14 d,每组每时相点处死5只大鼠:(1)观察并计算创面愈合率.(2)于前4个时相点取创面组织标本,行HE染色观察组织病理学改变,ELISA法检测GM-CSF含量,蛋白质印迹法检测GM-CSF、CD31及mTOR信号通路相关分子P70S6K、磷酸化(p-)P70S6K、4E-BP1、p-4E-BP1、mTOR、p-mTOR表达量.对数据行t检验. 结果 (1)伤后1d,2组大鼠创面愈合率接近(t=0.307,P＞0.05)；伤后3～ 14 d,治疗组创面愈合率明显高于对照组(t值为2.704～ 4.030,P ＜0.05或P ＜0.01).(2)HE染色可见,与对照组同时相点相比,治疗组创面肉芽组织及微血管数量明显增多,创缘角化上皮细胞增殖明显.(3)ELISA法和蛋白质印迹检测结果显示,2组大鼠创面GM-CSF含量及蛋白表达量均在伤后3d达到峰值,对照组分别为(720.9±0.9)pg/mL、2.45±0.10,治疗组分别为(910.5±1.3)pg/mL、2 80±0.48.治疗组各时相点GM-CSF含量均明显高于对照组(t值为105.743～298.971,P值均为0.000),治疗组伤后1、5、7 d GM-CSF蛋白表达量明显高于对照组(t值为4.070～5.275,P值均小于0.01).(4)治疗组伤后1、3、7d创面组织中CD31表达量均明显高于对照组(t值为7.237～26.401,P值均小于0.01).(5)治疗组伤后各时相点创面组织中mTOR和p-mTOR表达量均高于对照组(t值为2.921 ～23.143,P ＜0.05或P＜0.01).治疗组P70S6K表达量伤后3、5、7d高于对照组(t值为2.950～5.275,P＜0 05或P＜0.01),p-P70S6K表达量于伤后1、3、7d高于对照组(t值为3.307 ～22.793,P＜0.05或P＜0.01).治疗组伤后1、3、5 d 4E-BP1表达量均明显低于对照组(t值为2.449～6.431,P＜0.05或P＜0.01),p-4E-BP1表达量于伤后1、3、7 d高于对照组(t值为5.522～11.613,P值均小于0.01). 结论 GM-CSF能促进大鼠创面组织mTOR蛋白及其下游信号分子P70S6K、4E-BP1的磷酸化,从而激活mTOR信号通路,促进创面愈合.
