基于多向药理学的BET Bromodomain抑制剂及降解剂研究进展

溴结构域和末端外结构域(BET)Bromodomain已成为可用于治疗癌症和其他人类疾病的新靶标.目前已发现了几类有效的选择性小分子BET Bromodomain抑制剂,且多种已处于临床开发中.临床前和临床数据已证明BET Bromodomain抑制剂有良好的前景,但也存在耐药性等潜在缺陷.目前人们正在尝试将具有不同作用机制的靶标与BET Bromodomain组合,开发基于多向药理学的BET Bromodomain抑制剂及降解剂.本文综述了激酶/BET小分子抑制剂、组蛋白去乙酰化酶/BET小分子抑制剂及BET蛋白降解剂,为后续针对BET蛋白更深入的研究提供思路.

Bromodomains抑制剂及其在疾病治疗中的作用研究进展

Bromodomains (BRDs)是一类能够特异性识别乙酰化赖氨酸并形成驱动活性转录的蛋白质复合物的保守蛋白结构域,而组蛋白赖氨酸的N端乙酰化或去乙酰化修饰可改变染色质的结构,调控基因的转录激活和转录抑制.BRDs小分子抑制剂能够和乙酰化赖氨酸竞争性地与BRDs的疏水口袋结合,在表观遗传调控中发挥重要作用,在治疗肿瘤、炎症、自身免疫疾病和心血管疾病等方面也显示出巨大的研究潜力.综述BRDs抑制剂及其在疾病治疗中的作用研究进展,为高效、选择性BRDs小分子抑制剂的设计与开发提供参考.

Bromodomains:表观遗传医学新靶点及其抑制剂

Brornodomains(BRDs)是一类能够特异性识别乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域,存在于染色质及与转录相关的蛋白中,其功能包括染色质重塑和转录调控,并在细胞内由乙酰化介导的蛋白-蛋白相互作用中发挥极为重要的作用,是多种疾病(包括癌症、炎症和自身免疫病)的表观遗传医学靶点.介绍BRDs的生物学功能、结构及分类,主要从BET bromodomain抑制剂和非BETbromodomain抑制剂两个方面对BRDs抑制剂的研究进展作一综述,为高活性和选择性的BRDs抑制剂研发提供参考.

BET bromodomain蛋白小分子抑制剂研究进展

组蛋白赖氨酸乙酰化的识别是组蛋白乙酰化参与表观遗传调控的关键步骤,乙酰化的组蛋白赖氨酸可以被bromodomains (BRDs)结构域所特异性的识别,从而招募染色质调控因子到特定区域,协同完成基因表达调控.其中作用于bromodomain and extra-terminal (BET)蛋白家族的BRD结构域的小分子抑制剂在抗炎和抗肿瘤方面显示出巨大的潜力.本文通过对与BET bromodomain靶点相关的疾病、BET bromodomain结构、BET bromodomain小分子抑制剂的化学结构分类及其构效关系等多方面进行总结,为设计和开发高活性的BET bromodomain小分子抑制剂提供参考依据.

BRPF蛋白的生物学功能及其抑制剂研究进展

BRPF(bromodomain and PHD finger containing)蛋白作为表观遗传"reader"结构域,能特异性地识别组蛋白"尾部"乙酰化的赖氨酸残基以促进靶基因的转录.本文综述了BPRF蛋白如何识别和结合乙酰赖氨酸标记,讨论了乙酰化组蛋白识别对其生物学功能的重要性,以及总结了BRPF bromodomain抑制剂的研究进展.

bromodomain结构域对溴区包含蛋白7亚细胞定位的影响

目的：探讨溴区包含蛋白7(BRD7)的亚细胞定位以及bromodomain结构域对BRD7亚细胞定位的影响。方法：首先采用GFP介导的亚细胞定位方法，在非洲绿猴肾COS7细胞中考察BRD7的亚细胞定位；然后分别构建bromodomain缺失型的BRD7重组体pCMV-Myc/BRD7△brd和pEGFP-C2/BRD7△brd，并通过GFP介导的亚细胞定位方法和间接免疫荧光方法，分别在COS7中考察bromodomain缺失型BRD7的亚细胞定位，从而探讨BRD7的bromodomain结构域对其亚细胞定位的影响。结果：成功构建了pCMV-Myc/BRD7△brd和pEGFP-C2/BRD7△brd。BRD7及bromodomain缺失型BRD7在COS7中均主要定位在细胞核，与染色质的分布存在一定程度的相似性。结论：bromodomain结构域的缺失并不影响BRD7的细胞核分布，但是在核内的分布模式发生了一定的改变。

bromodomain是一进化上高度保守约110个氨基酸的蛋白质功能结构域,可特异性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点,通过染色质的组装和乙酰化而参与信号依赖性的、非基础性的基因转录调控;bromodomain亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期调控、细胞分化、信号转导等过程;bromodomain蛋白的改变通过组蛋白乙酰化的失调控参与了白血病等恶性肿瘤的发生,其与肿瘤关系的研究将为肿瘤治疗提供新的策略.