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口服HER酪氨酸激酶抑制剂——来那替尼
来那替尼(neratinib,商品名NERLYNX)为Puma生物科技公司开发的HER酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI).2017年7月17日,FDA批准其用于早期HER2阳性乳腺癌的延长性辅助治疗(extended adjuvant therapy).对于该类型的癌症,来那替尼为首个延长性辅助治疗药物,可降低HER2阳性乳腺癌的相关复发风险.笔者就来那替尼的研发历程、基本信息、作用机制、药动学、药效学、临床试验及应用等研发动态作一概述,以期能为医院临床用药起到指导作用.
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来那替尼及其有关物质的合成与结构鉴定
按文献方法合成了抗肿瘤药来那替尼,并合成了5个有关物质:N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]甲酰胺(A)、N'-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-Ⅳ2,N2-二甲基乙二酰胺(B)、2-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]氨基-2-氧代乙酸(C)、3-氰基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-7-乙氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-2-亚基)氨基]喹啉(D)和3-氰基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-7-乙氧基-6-(2-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基)喹啉(E),经MS、1H NMR和13C NMR确证结构.
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来那替尼的合成
对羟基苯甲酸甲酯经硝化、还原、乙酰化及醚化制得3-乙酰胺基-4-乙氧基苯甲酸甲酯(7),7再经硝化、还原、缩合、环合、氯代等反应制得关键中间体3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉(12),12与3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺缩合并脱去乙酰基后再和4-二甲胺基巴豆酰氯反应制得来那替尼,总收率约29％.
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治疗乳腺癌新药——马来酸来那替尼(neratinib maleate)
马来酸来那替尼(neratinib maleate)是一种口服有效的、不可逆的泛人表皮生长因子受体(EGFR)抑制药,能抑制HER1、HER2和HER4受体及其相关的酪氨酸激酶.用于辅助治疗早期HER2过度表达及扩增的乳腺癌成年患者,阻止表皮生长因子受体HER1、HER2和HER4信号通路转导,达到抗癌的目的.马来酸来那替尼初由惠氏公司研制,被辉瑞制药公司并购后,授权给美国PUMA生物科技公司负责研发、上市、生产和销售.2017年7月17日被美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为Nerlynx?.该文对马来酸来那替尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.
关键词： 来那替尼 马来酸 neratinib maleate 乳腺癌 表皮生长因子受体 -
来那替尼对人乳腺癌细胞增殖、凋亡的影响及其作用机制
目的:探讨来那替尼对人乳腺癌细胞增殖、凋亡的影响及其作用机制.方法:以0,0.5,1和2μmol· L-1四种浓度的来那替尼处理人乳腺癌细胞BT474,MTT法检测其对细胞增殖的影响;流式细胞术检测其对细胞生长周期及凋亡的影响;蛋白免疫印迹法检测其对细胞凋亡信号通路相关蛋白的表达水平.结果:MTT实验结果表明来那替尼可显著抑制人乳腺癌细胞的增殖,2μmol·L-1来那替尼处理96 h后,其细胞存活率为31％;流式细胞分析结果表明来那替尼可将BT474细胞阻滞在G0/G1期,2μmol·L-1来那替尼阻滞效果为明显,处于G0/G1期的细胞百分比为76％;来那替尼也可促进细胞凋亡,2μmol·L-1剂量时凋亡率为19.3％.蛋白免疫印迹结果表明来那替尼可减弱细胞内AKT、mTOR的磷酸化蛋白表达水平.结论:来那替尼可能通过抑制细胞内PI3K-AKT-mTOR信号通路促进乳腺癌细胞凋亡,为乳腺癌的治疗提供理论依据.
