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多靶点药物分子设计
作用于单一分子靶标的药物治愈多基因相关疾病如癌症、或影响多个组织或细胞类型的疾病如糖尿病等存在的问题逐渐被人们所认识.与选择性药物的治疗作用相比,几个靶标间的平衡调节能够提供较好的疗效和较低的副作用,同时作用于多个靶标的多靶点药物能够较好地控制复杂的疾病.本文详细比较分析了单靶点药物的不足和多靶点药物的优势,介绍了多靶点配体药物分子设计的方法及需要优化的参数.对于多靶点药物设计,关键的挑战是如何保证获得平衡的活性同时又能够实现选择性以及适当的药代动力学性质.到目前为止,多靶点药物分子设计的方法对于药物化学家、药理学家、毒理学家以及生物化学家仍然是一项新的挑战.
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药物分子设计的策略:分子的宏观性质与微观结构的统一
药物与机体的相互作用,包含机体对药物的处置和药物对机体的作用.机体对药物的处置,所进行的物理和化学、时间和空间的处置,遵循一般的规律,具有共性特征,即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为.药物对机体的作用,是药物分子与靶标蛋白的物理或化学结合,引发药理(或毒理)作用,起因于药物的特异性作用,是药物分子的个性表现,受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合,这种微观结构就是药效团.药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,统一在分子的整体结构之中,宏观性质决定药代和物化性质,微观结构决定药理作用.认识宏观与微观同药代与药效的内在相互关系,可以深化对药物作用的认识,指导药物分子设计.决定分子宏观性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等,通常是由分子骨架和整体分子所决定,无特异性的结构要求;决定活性的微观结构因素有氢键给体、氢键接受体、正电中心、负电中心、疏水中心和芳环中心.不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布.分子的宏观性质,包含了微观结构中原子和基团的贡献;在改变分子的结构以调整宏观性质时,往往影响微观结构的空间位置.药物分子设计的技巧是整合这两个因素成佳配置,在早期研究阶段,应兼顾宏观性质与微观结构,使药效强度和选择性、药代动力学和药物的物理化学性质达到佳的匹配,为此,要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖.
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基于构效关系的非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂分子设计
目的:研究非肽类血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻滞剂定量构效关系及分子设计.方法:应用半经验量子化学方法和误差反向传播人工神经网络方法建立AngⅡ受体阻滞剂的定量构效关系(QSAR)模型,用该模型预测新设计的化合物的药效参数.结果:系统地计算了70个非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的18个量化参数,从中筛选出5个建立QSAR模型.随机挑选6个化合物作为验证集,剩余64个化合物作为学习集,验证结果表明:所建立的QSAR模型具有较高的精度.设计并预测了30个新化合物的药效参数,其中5个化合物的预测药效较好.结论:成功建立非肽类AngⅡ受体阻滞剂的QSAR模型,该模型为此类药物的结构改造和新药设计提供了参考意见和有效途径.
关键词： 非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 量子化学 神经网络 定量构效关系 药物分子设计 -
HIV-1蛋白酶抑制剂分子设计策略研究进展
由于HIV的强变异性,根据HIV蛋白酶的理化性质、晶体结构及底物的特征,设计、合成、筛选新型高效的蛋白酶抑制剂,一直以来是抗艾滋病药物的热点之一.笔者将近年来研究的HIV蛋白酶抑制剂,按其化学结构分为拟肽和非肽两类,详细介绍了各类HIV蛋白酶抑制剂的分子设计策略、作用机制和活性等方面的研究进展.
关键词： 人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 药物分子设计 -
药物分子设计中定量结构－药代动力学关系研究进展
本文阐明定量构动关系的概念，说明定量构动关系研究对于药物分子设计的重要性和必要性。概述了定量构动关系的研究内容与研究方法，综述了近年来国内外药物定量构动关系的研究进展，以及定量构动关系研究对于药物分子设计和药物研发的指导意义，并建议性地提出了今后可能的研究方向。
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等排置换及其在药物分子设计中的应用
在药物分子设计中,等排置换是一种重要的局部结构改造策略.本文按改造对象的结构从简单到复杂的程度,将等排置换进行新的分类,主要包括原子或基团的等排置换、官能团的等排置换,以及环的等排置换.通过理论分析和代表性实例介绍,展示了等排置换的策略在提高化合物的活性和选择性、降低毒性和不良反应、改善药动学性质,以及增加化合物新颖性等方面的广泛应用.
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毒性风险与药物分子设计
药物在体内代谢的后果之一是生成有反应活性的产物,其往往为亲电性物质,可与蛋白发生共价结合,对机体产生特质性不良反应,导致药物在临床研究后期终止开发甚至上市后被撤市或严格限用.安全性是成药性需关注的一个重要内容,因此,在分子结构中避免警戒结构发生活化,是在早期药物分子设计中须注意的一个方面.以实例说明药物中某些化学结构可能造成的毒性风险和规避方法.
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计算机辅助药物设计在药物合成中的应用
计算机辅助药物设计方法(CADD)是药物分子设计的基础.从20世纪60年代构效关系方法(QSAR)提出以后,经过40多年的努力和探索,CADD方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域.计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等作用的药效模型,从而达到药物设计之目的.计算机辅助药物设计方法(CADD)大体可以分为三类:基于小分子的药物分子设计方法;基于受体结构的药物分子设计方法;计算组合方法.计算机辅助药物设计是研究与开发新药的一种崭新技术,它大大加快了新药设计的速度,节省了创制新药工作的人力和物力,使药物学家能够以理论作指导,有目的地开发新药.
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定量构动关系与药物分子设计
阐述了定量构动关系的研究对于药物设计的重要性和必要性,介绍了表征药物分子的结构参数以及将药物结构参数与药动学参数进行关联的人工神经网络,综述了近年来国内外药物定量构动关系的研究进展.
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基于配体-受体理论的计算机辅助药物分子设计方法及应用
药物设计包括药物分子设计和药物合成设计,它是新药研究的中心环节.药物分子设计是人工预建可与机体重要功能分子(蛋白质、核酸、酶、离子通道等)发生作用的化学物质的过程.近年来,生命科学和计算机科学的进展,使药物设计趋于定向化和合理化.
