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N-肉豆蔻酰基转移酶--抗真菌药物作用新靶点
目前抗真菌药物主要针对羊毛甾醇14α-去甲基化酶(唑类抗真菌药物)[1]、真菌细胞膜脂质(多烯类抗真菌抗生素)[2]和真菌细胞壁β-1,3葡聚糖合成酶(脂肽类抗真菌药物)[3]这3个靶酶,但所研发的药物均存在一定的局限性,如抗菌谱窄、耐药性严重、生物利用度低、毒副作用较强等问题[4～6].因此,除了优化改良现有药物的结构和制剂外,寻找具全新作用机制(靶酶)的高效、低毒、高选择性的新型先导化合物成为抗真菌药物研究的重要方向.近年来,大量实验证明,N-肉豆蔻酰基转移酶(N-myristoyltransferase,NMT)是一个极具前景的抗真菌药物作用新靶点.本文将就其结构、功能、催化反应机制及抑制剂方面的研究进展作一综述.
关键词： N-肉豆蔻酰基转移酶 抗真菌 作用机制 NMT抑制剂 -
N-肉豆蔻酰基转移酶家族的进化踪迹分析研究
为了阐明抗真菌药物作用新靶点--N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)活性位点中的关键功能残基分布,指导设计特异性抑制剂,开展了NMT家族的蛋白多元序列联配研究,并构建了蛋白系统进化树.在此基础上,采用进化踪迹分析技术识别得到了NMT活性位点中肉豆蔻酰CoA结合位点、催化反应中心和抑制剂结合位点的重要功能残基.通过对白色念珠菌NMT活性位点中药物结合位点的研究发现,Trp126,Asn175和Thr211是NMT家族的高度保守残基,而且不与已有的抑制剂发生直接的相互作用,因此将是发现新型NMT抑制剂的重要药物结合位点.亚家族特异性残基Pr0338,Leu350,Ile352和Ala353可作为已有抑制剂结构优化的重要位点,据此设计的新化合物将有望进一步提高对真菌NMT的选择性.进化踪迹分析结果为进一步阐明NMT结构-功能关系和新型NMT抑制剂类抗真菌药物的设计提供重要信息.
关键词： N-肉豆蔻酰基转移酶 进化踪迹分析 药物结合位点 -
抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展
目的 综述抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展.方法 本文结合自身研究工作,分析近5年文献,总结抗真菌药物靶标及其抑制剂的新进展.结果 β-1,3-葡聚糖合成酶、羊毛甾醇14α-去甲基化酶、N-肉豆蔻酰基转移酶和分泌型天冬氨酸蛋白酶是目前研究为集中的抗真菌药靶,其抑制剂显示了良好的新药开发前景.结论 优化现有药物化学结构和发现全新作用机制的先导化合物,对研发新一代抗真菌药物具有重要意义.
