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N-肉豆蔻酰基转移酶家族的进化踪迹分析研究
为了阐明抗真菌药物作用新靶点--N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)活性位点中的关键功能残基分布,指导设计特异性抑制剂,开展了NMT家族的蛋白多元序列联配研究,并构建了蛋白系统进化树.在此基础上,采用进化踪迹分析技术识别得到了NMT活性位点中肉豆蔻酰CoA结合位点、催化反应中心和抑制剂结合位点的重要功能残基.通过对白色念珠菌NMT活性位点中药物结合位点的研究发现,Trp126,Asn175和Thr211是NMT家族的高度保守残基,而且不与已有的抑制剂发生直接的相互作用,因此将是发现新型NMT抑制剂的重要药物结合位点.亚家族特异性残基Pr0338,Leu350,Ile352和Ala353可作为已有抑制剂结构优化的重要位点,据此设计的新化合物将有望进一步提高对真菌NMT的选择性.进化踪迹分析结果为进一步阐明NMT结构-功能关系和新型NMT抑制剂类抗真菌药物的设计提供重要信息.
关键词: N-肉豆蔻酰基转移酶 进化踪迹分析 药物结合位点 -
SmaRT快速克隆多药耐药基因(MDR1)cDNA产物
肿瘤细胞在化疗中会对许多药物产生耐药性,称多药耐药(multidrug res i stance,MDR),导致MDR的一个重要机制就是细胞膜上一种分子量为170K Da的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的过度表达[1]。P- gp主要由位于人第7号染色体q21.1的多药耐药基因MDR1编码。研究MDR多在信使核糖核酸(mRNA)和蛋白质水平。MDR1cDNA长4669bp,第179~ 3840bp之间为可读区,共编码1280个氨基酸残基,其中第185密码子被认为是编码影响P-gp药物结合位点的氨基酸残基。把包含185密码子的长约269bp的M DR1cDNA片段克隆到载体PGEM-3Zf(+)中作为探针,为进行体外转录或对临床标本进行分子杂交做好前期工作[2]。
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手性药物作用于离子通道受体的研究进展
离子通道受体是一种膜受体,它们分子结构相近,拥有持异药物结合位点,可分为两种类型.由内源性配体控制的称配体门控离子通道受体,由跨膜电位改变控制的称电压门控离子通道受体.
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P-糖蛋白及其抑制剂研究进展
P-糖蛋白( P- glycoprotein, P- gp)是由约 1 280个氨基酸组成的糖蛋白,其分子量约 170kDa. P- gp由 2个对称的具有 43%同源性的功能区组成,功能区之间由 1个位于细胞内的多肽序列连接而成,每个功能区含 6个跨膜区域与 1个位于胞浆内的核苷( ATP)结合域. 2个功能区协同行使其功能,任何 1个 ATP结合域失活均可使整个蛋白功能丧失.由 P- gp底物的广泛性可推测其可能具有多个药物结合位点,但其作用机制与位置有待深入研究 [1].人 P- gp基因家族包括 MDR1( Multi- drug resistance)与 MDR3,啮齿动物 P- gp基因家族包括 mdr1a、 mdr1b、 mdr2. MDR1与 mdr1a/mdr1b编码的 P- gp可作为药物载体将药物排出细胞;而一般认为 MDR3与 mdr2编码的 P- gp为磷脂的转运载体;另有证据表明,其可能参与了激素的转运与调节过程.
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GABAA受体研究现状
γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中一种重要的抑制性氨基酸类神经介质,通过与GABA受体结合而发挥功能.根据受体对兴奋剂和拮抗剂敏感性的不同,可将GABA受体分为3个药理学亚型——GABAA、GABAB和GABAC[1];根据配体与受体作用的方式不同,可将GABA受体分为2类——离子型受体GABAA、GABAC和代谢型受体GABAB.GABAA受体是三者中为重要的一种,因为:①约50%的中枢突触部位使用GABA作为介质,通过其特异受体的介导,在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用;②至少有4种互相变构的药物结合位点存在于同一受体复合物上,包括镇静剂安定类、抑制剂巴比妥类、痉挛剂印防己毒素、神经活性甾体类和麻醉剂神经固醇类等,这些通过改变受体的构象来增强GABA对受体的作用;③GABA受体功能障碍与神经和精神紊乱症如抑郁症、失眠、焦虑、癫痫等也密切相关;④由GABAA受体介导的行为效应,除了安定类诱导的抗焦虑、肌肉松弛和镇静催眠作用外,有证据表明,GABAA受体配体能影响生理节律、生育、食欲、食物吸收、运动神经功能、防御、识别和记忆等.