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药物研究的有效途径:组合化学与合理药物设计相结合
新药研究领域正孕育着一场以研究和应用分子多样性为核心的方法学革命,一方面它迅速吸收分子生物学、计算机科学和现代有机合成的新研究成果,成为各种新技术、新方法荟萃的焦点;另一方面它又为各种新原理和新概念问世提供必要条件.近出现的高通量筛选(high throughput screening,HTS)、组合库(combinatorial library)、组合合成(combinatorial synthesis)和组合化学(combinatorial che-mistry);分子多样性(molecular diversity)与分子相似性(molecular similarity)策略、化合物信息库(chemical information database)和生物信息学(bioinformatics)等一系列新概念将对新药研究方法产生深刻而广泛的影响,21世纪的新药研究将进入一个崭新的发展阶段.
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组合化学概述
组合化学(combinatorial chemistry)是近十几年来兴起的一门新学科,其发展趋势引起了世界科技界的关注.目前,组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等诸多领域,随着自动化水平的提高,组合化学已成为化学领域活跃的部分之一.它加速了化合物的合成与筛选速度,是药物合成化学上的一次革新,为近年来药物领域的显著的进步之一.
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组合库的设计与合成研究进展
组合化学和分子多样性已经成为药物研究和开发的重要工具之一,它们的主要作用就是使药物研究与开发能更好、更快和更经济.从组合库的设计、合成以及多样性分析等方面对组合化学近几年的研究情况进行综述.并且重点对组合库的合成与设计的研究进行了讨论.
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基于同源模建技术的抗肝癌单链抗体人源化抗体库设计
目的：完成抗肝癌噬菌体单链抗体scFv DM的人源化设计，为进一步构建人源化抗肝癌噬菌体单链抗体库奠定基础。方法通过IgBlast搜索基因数据库获取鼠源抗体序列模板，从蛋白质晶体结构数据库获得结构模板；在 SGI图形工作站上，通过 InsightlⅡ软件包进行抗肝癌噬菌体单链抗体scFv DM的三维结构模建，分析抗体氨基酸序列和分子结构，确定影响抗原结合部位的框架区关键残基。结果成功模建抗肝癌噬菌体单链抗体scFv DM的三维结构，确定AAW67378、BAB18257分别为单链抗体scFv DM的重链和轻链框架区佳人源化模板，确定了人源化残基、回复突变的残基，将可能影响抗原结合位点结构的残基的鼠源和人源副本编入到人源化抗体库序列中。结论计算机辅助下的同源模建技术可为抗体人源化设计提供方案，为抗肝癌噬菌体单链抗体scFv DM同步实现人源化和优化提供可能性。
