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RP-HPLC法测定HZ08含量及有关物质
目的:建立HZ08(N-腈基-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-N'-辛基-2(1 H)-异喹啉碳酰亚胺)的含量测定及有关物质检查方法.方法:采用Lichrospher-C18(250 mm×4.6 mm,5μm)柱,以甲醇-磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾2.0 g,溶于1 000 mL水,加磷酸2.0 mL,用三乙胺调pH至2.6,摇匀,经0.45μm滤膜过滤)(80∶20)为流动相,流速为1.0 mL·min-1,检测波长为225 nm.结果:HZ08在1.0～200 μg·mL-1范围响应线性良好(r=0.999 9),低检测限为20 ng·mL-1,与有关物质分离良好.结论:该法可用于HZ08的含量测定及杂质检查,专属准确.
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注射用HZ08脂质体在犬体内的药动学及绝对生物利用度
目的:建立Beagle犬血浆中HZ08(N-腈基-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-N'-辛基-2(1H)-异喹啉碳酰亚胺)的LC-MS/MS测定法,并用于注射用HZ08脂质体在Beagle犬体内的药动学和绝对生物利用度研究.方法:Beagle犬6只,按平行3周期方案设计进行0.3,0.9和3 mg·kg-1的3个剂量组单次静脉注射给药的药动学试验,并在中剂量水平下每12h一次连续7d,进行多次给药的稳态试验;采用双周期自身交叉设计,在6只Beagle犬中进行剂量为0.9 mg· kg-1的绝对生物利用度试验.给药后0～12h间隔采集前肢小隐静脉血2 mL,分离血浆,测定血浆HZ08浓度,DAS 2.0软件计算药动学参数及绝对生物利用度.结果:6只Beagle犬单次静脉注射HZ08脂质体0.3,0.9和3 mg· kg-后,HZ08的血浆AUCo～ 12h分别为(47.3±2.0),(128±17.8)和(457±71.8) h·μg· L-1;Cmax分别为(51.6±5.2),(181±33.7)和(697±81.4) μg· L-1;t1/2分别为(2.65 ±0.99),(1.77 ±0.50)和(2.14±0.26) h;Cl分别为(6.12±0.41),(6.98 ±0.95)和(6.60±1.05) L·h-·kg-;Vd分别为(23.0±7.2),(17.6±4.5)和(20.2±3.3)L·kg-;MRTo～12h分别为(2.31±0.3),(1.805±0.5)和(1.994±0.2)h.6只受试Beagle犬多次静脉注射HZ08脂质体0.9 mg·kg-1达稳态后,测得血浆中HZ08的主要药动学参数:AUCoss～12h为(169±27.7) h·μg· L-1;Cmaxss为(238±31.3) μg·L-1;t1/2为(4.40±1.8)h;Cavss为(14.1±2.3) μg· L-1.制剂的绝对生物利用度为(3.32±1.88)％.结论:建立的LC-MS/MS法准确可靠.剂量在0.3 ～3 mg·kg-1时,HZ08在Beagle犬体内成线性药动学特征,多次给药略有蓄积.HZ08口服绝对生物利用度低.
关键词： HZ08 注射用HZ08脂质体 药动学 绝对生物利用度 LC-MS/MS -
HZ08有关物质的色谱-质谱结构鉴定
目的 采用色谱-质谱联用技术对HZ08的有关物质进行结构鉴定.方法 采用Sapphire C18(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,甲醇-甲酸醋酸铵溶液(1 L中含有甲酸1.0 mL和醋酸铵2.0 g)流动相梯度洗脱,对HZ08及其酸、碱、光照破坏的有关物质进行分离；电喷雾正离子化测定各有关物质的一级和二级质谱,进行解析鉴定.结果 HZ08中检测到1个含量超过0.1％的有关物质,酸破坏生成4个主要降解有关物质,碱破坏和光照破坏各生成1个主要降解杂质；并通过联用技术和有机反应机制解析确证它们的结构.结论 色谱-质谱联用技术能够有效的鉴定药物有关物质,HZ08有关物质鉴定结果对其质量控制和工艺优化提供了参考依据.
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HZ08冻干脂质体的制备及其逆转肿瘤多药耐药的研究
制备了HZ08冻干脂质体,考察脂质体冻干前后的包封率、粒径和长期放置稳定性等指标.通过K562/A02细胞逆转阿霉素耐药性实验,考察了HZ08冻干脂质体对逆转阿霉素耐药性作用.结果表明:制备的HZ08脂质体冻干前后包封率、粒径等指标基本相同.12周的放置实验,HZ08冻干脂质体的药物渗漏率为未冻干的25.92％,且脂质体粒径的增幅仅为未冻干的12.32％,冻干后的脂质体稳定性显著提高.10,3,1μmol/L HZ08脂质体冻干粉对K562/A02细胞具有不同程度的逆转阿霉素的耐药性作用,其逆转倍数分别为50.87、17.75和2.05.分别于3个月、6个月和12月时,取样测定批量生产的HZ08冻干脂质体的各项指标,各项指标无明显变化.
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P-糖蛋白抑制剂HZ08对裸鼠体内肿瘤多药耐药逆转以及对大鼠肝P450酶影响
目的:考察P-糖蛋白抑制剂HZ08 对K562/ADM接种裸鼠体内肿瘤多药耐药的逆转作用及HZ08对大鼠肝P450酶亚型的影响.方法:K562/ADM接种的裸鼠尾静脉注射HZ08和阿霉素4周,与对照组和阳性药组比较瘤重;HZ08与CYP450亚型特异性底物在大鼠肝微粒体中温孵,与对照组比较测定HZ08 对于CYP450亚型的影响.结果:HZ08可显著减小裸鼠体内的瘤重,并对大鼠肝微粒体CYP3A4有较弱的抑制作用,对其他P450酶亚型无显著抑制作用.结论:HZ08在裸鼠体内具有较好的逆转P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药的作用,并且在体外实验中对P450酶具有较小的影响.
