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染料木素自微乳的大鼠在体肠吸收机制研究
目的:研究染料木素自微乳在大鼠的在体肠吸收机制.方法:采用大鼠在体肠回流装置,UV,HPLC分别测定酚红和染料木素的含量.考察药物浓度、pH、不同肠段及P-糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米对染料木素吸收的影响.结果:染料木素自微乳在药物浓度为0.05～0.5 g·L-1和pH为5.4～7.8时小肠吸收速率常数Ka均无统计差异;各肠段的吸收速率常数Ka空肠>回肠>十二指肠>结肠,空肠与其他肠段有统计差异(P<0.05);维拉帕米显著增加染料木素的肠吸收(P<0.05).结论:染料木素自微乳在大鼠肠道的吸收呈一级动力学过程,吸收机制为被动扩散,在整个肠段都有吸收,佳吸收部位在空肠.药物吸收受P-糖蛋白外排影响,而pH对药物吸收无显著影响.
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肿瘤多药耐药逆转剂研究进展
化疗是治疗肿瘤的主要手段之一,多药耐药性的产生是肿瘤化疗中存在的主要问题.开发多药耐药逆转剂,逆转现有化疗药物的耐药性将是一种有效的治疗方法.目前已有多种多药耐药逆转剂处于基础和临床试验阶段.本文对近年来多药耐药逆转剂的研究概况做了简要阐述.
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血脑屏障上P-糖蛋白与耐药性癫痫关系的研究进展
耐药性癫痫是癫痫治疗的瓶颈.P-糖蛋白通过跨膜外排泵作用阻止抗癫痫药物由血脑屏障入脑发挥期望效应是耐药性癫痫产生的重要原因.本文介绍了耐药性癫痫与血脑屏障上P-糖蛋白的相互关系,对目前提出的调节P-糖蛋白功能,改善耐药性癫痫预后应注意的问题进行说明.安全地调节P-糖蛋白功能到适度可能为耐药性癫痫的治疗带来希望.
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白血病多药耐药研究新进展
多药耐药(MDR)是白血病化疗失败的主要原因.细胞内药物转运抵抗机制是MDR的主要机制之一,其中P-糖蛋白(Pgp)已普遍被认为与急性髓细胞性白血病的不良治疗效果有关.Pgp抑制剂能使MDR的发生率下降,改善复发白血病患者的治疗效果.本文就几种与MDR有关的转运蛋白和Pgp抑制剂的研究新进展作一综述.
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P-糖蛋白与血脑屏障
P-糖蛋白是ATP结合盒转运超家族成员之一,在体内许多部位均有表达,与多药耐药性有关.作为一种外排泵,血脑屏障内的P-糖蛋白能排出内源性底物和外源性化学物质以保持脑内环境的稳定,但同时也限制了治疗性药物在脑内的浓度,从而使治疗效果减弱.P-糖蛋白抑制剂可促进药物通过血脑屏障,对提高脑内药物的浓度和中枢神经系统药物的生物利用度具有重要意义.
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药物制剂技术在抑制P-糖蛋白外排作用中的应用研究近况
P-糖蛋白(P-gp)是一个ATP依赖性药物外排泵,可影响药物代谢动力学,是导致药物吸收差以及肿瘤多药耐药性产生的重要因素.综述P-gp抑制剂的作用机制和具有P-gp抑制作用的药用辅料的实验研究,探讨利用药物制剂技术抑制P-gp对药物的外排作用,促进药物体内吸收,逆转肿瘤多药耐药性.
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抑制P-糖蛋白转运体功能在逆转肿瘤多药耐药中的研究现状及进展
导致肿瘤化疗治疗失败的其中一个主要原因即为肿瘤多药耐药的产生,而其同样也很大程度上影响着患者疗效与预后.研究发现P-糖蛋白的过表达在肿瘤多药耐药中扮演着重要的角色.因此,许多P-糖蛋白抑制剂已被相继研制出来并试图逆转肿瘤多药耐药作用和提高细胞内药物浓度,然而,目前尚无一种药物被投入临床应用,其原因多为缺少高选择靶器官性及不可耐受的毒性.在近一段时间内,研究者已经利用一些其他的创新手段试图逆转肿瘤多药耐药作用,如基因沉默、药物运输系统、改变细胞膜完整性及中药相关应用等.作者将从P-糖蛋白结构与功能、P-糖蛋白在肿瘤多药耐药中的作用及通过抑制P-糖蛋白介导的多药耐药相关机制及策略等方面进行综述.
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异黄酮衍生物的合成、肿瘤多药耐药逆转活性及2D-QSAR研究
细胞膜P-糖蛋白(P-gp)介导的药物外流是肿瘤多药耐药(MDR)产生的重要机制,异黄酮类化合物可以通过抑制P-gp活性发挥MDR逆转作用.通过对P-gp抑制剂进行结构分析,以大豆苷元及金雀异黄素为母体,在其7位、8位及4'位分别引进碱性边链,设计、合成了29个衍生物,并检测了其多药耐药逆转活性.结果表明,大多数目标化合物对人白血病耐药细胞株K562/A02具有不同程度的耐药逆转作用,其中目标化合物8b逆转作用较强,逆转倍数为3.74.结合本课题组前期工作,运用二维定量构效关系(2D-QSAR),选用32个化合物构建构效关系模型,所建2D-QSAR模型的相关系数r2为0.821,交叉验证系数q2为0.692,研究结果可以为异黄酮类化合物MDR逆转作用的优化设计提供理论指导.
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P-糖蛋白抑制剂HZ08对裸鼠体内肿瘤多药耐药逆转以及对大鼠肝P450酶影响
目的:考察P-糖蛋白抑制剂HZ08 对K562/ADM接种裸鼠体内肿瘤多药耐药的逆转作用及HZ08对大鼠肝P450酶亚型的影响.方法:K562/ADM接种的裸鼠尾静脉注射HZ08和阿霉素4周,与对照组和阳性药组比较瘤重;HZ08与CYP450亚型特异性底物在大鼠肝微粒体中温孵,与对照组比较测定HZ08 对于CYP450亚型的影响.结果:HZ08可显著减小裸鼠体内的瘤重,并对大鼠肝微粒体CYP3A4有较弱的抑制作用,对其他P450酶亚型无显著抑制作用.结论:HZ08在裸鼠体内具有较好的逆转P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药的作用,并且在体外实验中对P450酶具有较小的影响.
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洛美利嗪对人白血病细胞K562/ADM多药耐药的逆转作用
目的: 研究洛美利嗪(lomerizine, Lom)对人白血病细胞K562/ADM多药耐药逆转作用及机制.方法: 使用MTT法检测Lom对K562/ADM多药耐药细胞柔红霉素(DNR)细胞毒性的影响, 使用荧光分光光度计和流式细胞术分析Lom对K562/ADM多药耐药细胞胞内P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)底物-罗丹明123 (rhodamine123, Rh123)的累积情况.结果: Lom能明显提高DNR对K562/ADM多药耐药细胞的细胞毒作用, 并可使胞内Rh123的浓度增加.K562敏感细胞株则不受影响.结论: Lom能显著地抑制K562/ADM多药耐药细胞上P-gp的活性, 提高P-gp底物的胞内浓度, 并增强其他抗癌药的细胞毒作用.
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荭草花中五种成分在Caco-2细胞中的吸收特性研究
目的 利用Caco-2单层细胞模型研究荭草花提取物的吸收摄取特性.方法 采用UPLC-MS/MS考察荭草花提取物在不同浓度、时间、温度、pH、P-糖蛋白抑制剂(维拉帕米)和环孢菌素A条件下Caco-2细胞的吸收差异.结果 荭草花提取物在Caco-2细胞中的吸收具有浓度和时间依赖性,其中槲皮素等5个成分在摄取90 min后逐渐降低;且在37℃条件下吸收好;槲皮素pH为5条件下,利于其吸收,其余成分均在pH为6有利于吸收;加入P-糖蛋白抑制剂维拉帕米和环孢菌素A后发现,槲皮素和山奈酚受P-糖蛋白抑制剂维拉帕米影响,摄取量明显增加.结论 荭草花提取物中槲皮素等5种成分的吸收机制主要表现为被动扩散,P-糖蛋白参与其槲皮素和山奈酚的摄取过程.
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灯盏细辛提取物中3种活性成分在Caco-2细胞模型吸收机制的研究
目的：研究灯盏细辛提取物( erigeron breviscapus ex-tract,Ebe)中3种活性成分灯盏甲素、咖啡酸和绿原酸的吸收机制。方法建立人结肠腺癌细胞系( the human colon carcinoma cell line,Caco-2细胞)模型；利用该模型研究Ebe的细胞摄取规律,通过UPLC-MS/MS法测定Caco-2细胞中灯盏甲素、咖啡酸和绿原酸的浓度,研究pH、时间以及药物浓度对3种活性成分的转运影响；考察在P-糖蛋白抑制剂(维拉帕米、环孢素A)存在与否时3种活性成分在 Caco-2细胞模型中的转运情况。结果受试物Ebe在所设置的浓度范围内(0．1~25．0 g·L-1)对 Caco-2细胞无毒副作用。灯盏甲素和绿原酸在Caco-2细胞摄取实验中具有浓度、时间依赖性,呈正相关,渗透系数维持在一个平衡状态。咖啡酸具有浓度饱和性,且加入P-糖蛋白抑制剂后咖啡酸的细胞摄取量明显增加。结论 Ebe中灯盏甲素和绿原酸主要表现为被动转运,P-糖蛋白参与了咖啡酸的摄取过程,咖啡酸的吸收主要由载体媒介转运实现。
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基于大鼠在体单向肠灌流模型研究P-糖蛋白抑制剂对蝙蝠葛碱肠吸收的影响
目的:研究P糖蛋白抑制剂对蝙蝠葛碱肠吸收的影响.方法:采用在体单向肠灌流法进行小肠吸收实验,利用HPLC法测定灌流液中蝙蝠葛碱的浓度,考察不同浓度P-糖蛋白抑制剂环孢素A、醋酸地塞米松和维拉帕米对蝙蝠葛碱肠吸收的影响.结果:与对照组相比,高浓度和中浓度环孢素A对蝙蝠葛碱的Ka、Papp、P％、吸收量和累积吸收量均有显著性影响(P＜0.05),而低浓度时上述参数差异无显著性(P＞0.05)；与对照组相比,高、中、低3个浓度醋酸地塞米松对蝙蝠葛碱的Ka、Papp、P％、吸收量和累积吸收量均有昱著性影响(P＜0.05)；与对照组相比,高浓度维拉帕米对Dau的Ka、Papp、P％、吸收量和累积吸收量均有显著性影响(P＜0.05),而中浓度和低浓度时上述参数无显著性差异(P＞0.05).结论:P-糖蛋白抑制剂环孢素A、醋酸地塞米松和维拉帕米对蝙蝠葛碱均有促吸收作用,其作用大小顺序为醋酸地塞米松＞环孢素A＞维拉帕米；P-糖蛋白对Dau的肠吸收有外排作用,蝙蝠葛碱为P-糖蛋白底物.
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烷氧基联苯脲类化合物的设计、合成及抗肿瘤多药耐药和转移活性研究
目的 设计合成新型烷氧基联苯类化合物,并评价其抗肿瘤多药耐药和转移活性.方法 以联苯双酯为先导物,在保留其烷氧基联苯药效团的基础上,借鉴前三代P-gp抑制剂的构效关系设计合成烷氧基联苯脲类化合物6a～1.通过细胞毒实验、流式实验、肿瘤MDR逆转实验等评价化合物抗P-gp介导的肿瘤MDR活性;此外采用划痕实验初步评价前述P-gp抑制活性较好的化合物的抗肿瘤转移活性.结果 合成了12个目标化合物.细胞毒实验表明化合物的安全性较高;流式和逆转实验,表明目标化合物6h和6k具有较好的P-gp抑制活性,可以部分逆转P-gp介导的肿瘤耐药,且好于先导物联苯双酯;划痕实验表明化合物6h和6k具有一定的抗肿瘤转移的活性.结论 烷氧基联苯脲类化合物6h和6k具有较好的抗肿瘤多药耐药和肿瘤转移活性,值得进一步研究.
关键词： 肿瘤多药耐药 P-糖蛋白抑制剂 肿瘤转移 烷氧基联苯脲类化合物
