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基于药物代谢酶和转运蛋白的中药方剂配伍规律研究
药物代谢酶和转运蛋白是决定药物体内过程的关键因素,底物对它们的抑制或诱导作用是药物联合应用时产生药动学相互作用的主要机制.作为复杂化学成分组合体的中药及其有效成分也表现出对药物代谢酶和转运蛋白的抑制或诱导作用,并且中药在配伍应用时也产生了对药效物质体内过程的影响.由此认为.这种作用可能也是中药在按照传统君臣佐使配伍原则组成方剂时发挥增效解毒作用的一个重要机制,在体内直接作用物质层面上研究整合药物代谢酶和转运蛋白活性的方剂配伍规律,对于指导有效组分配伍将具有重要意义.
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淫羊藿苷在Caco-2细胞单层模型中的吸收机制
目的:研究淫羊藿苷在Caco-2细胞模型中的吸收机制.方法:通过研究10,20 μmol·L-1淫羊藿苷在细胞中的双向转运,考察时间、药物浓度及转运蛋白抑制剂对淫羊藿苷吸收的影响.用超高压液相法测定药物浓度,计算其表观渗透系数.结果:淫羊藿苷通过Caco-2细胞单层的转运量4 h内随时间延长呈线性增大,双向转运的渗透系数PBA/PAB大于4.在加入P-糖蛋白(P-gp)转运蛋白抑制剂维拉帕米后,淫羊藿苷PAB增大了1.2倍[(1.37±0.10)×10-6cm·s-1],PBA/PAB显著降低(由4.83下降到2.72).而加入转运蛋白多药耐药蛋白(MRF2)的抑制剂白细胞三烯C4、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物潘生丁时,对淫羊藿苷转运影响不显著.结论:结果提示淫羊藿苷口服吸收差的原因有二:一是淫羊藿苷肠壁的渗透系数较小,二是可能存在肠道P-gp转运蛋白对淫羊藿苷的外排.
关键词: 淫羊藿苷 Caco-2细胞单层模型 转运蛋白 -
疾病状态下的中药药代动力学研究进展
近年来,越来越多的研究表明中药的药代动力学特征能够被疾病状态所影响,生理及病理的变化在一定程度上会影响机体内的药物代谢酶、转运蛋白、细胞膜的通透性以及微生物菌群的改变,从而改变中药在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,进而引起中药的药代动力学参数的改变.鉴于中药主要是用于病理状态的机体内,故研究机体病理状态下的药动学参数较正常状态下更有意义.该文拟就中药在糖尿病、脑缺血、肝损伤、炎性疾病、神经系统疾病以及发热等疾病状态下的药代动力学的研究作一综述,以期为临床针对不同的机体状态,设计合理安全的用药剂量提供一定的参考.
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尿视黄醇结合蛋白测定对窒息新生儿肾功能损害的早期诊断价值
视黄醇结合蛋白(RBP)是血液中视黄醇的转运蛋白,是一种低分子量蛋白[1].游离于血液中的RBP经肾小球滤过后几乎全部被近曲肾小管上皮细胞重吸收,正常情况下尿排量甚微.当近曲肾小管损伤时,其尿中含量明显增加.
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甲状腺癌钠/碘转运蛋白与血清β2-MG变化的相关性
甲状腺癌钠/碘转运蛋白(sodium/iodide symporter,NIS)和血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)的研究日益广泛,其测定结果已开始成为肿瘤诊断及预后的参考指标.本文对甲状腺癌组织NIS表达及血清β2-MG含量进行研究,探讨NIS表达与血清β2-MG变化的相关性及与预后的关系.1 材料与方法β2-MG标准抗原(Sigma公司)、β2-MG酶标定量试剂盒(甘肃省医学科学研究院医学生物技术中心制备)、NIS鼠抗人单克隆抗体MAB3562(Millipore公司)及S-P试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司)均按试剂盒说明书操作.
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药物相关转运蛋白基因多态性的研究进展
药物相关转运蛋白不但与肿瘤多药耐药现象密切相关,而且在人体内广泛参与药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程.其编码基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点变异可能与药物转运蛋白的表达、转运功能密切相关,决定了临床常见的个体/群体药物反应差异性.本文主要介绍了近年来有关药物相关转运蛋白SNP位点基因多态性,以及与临床常见表型相关性的研究.
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PCSK9在脓毒症治疗的关键地位
脓毒症时,病原菌脂质(pathogenic lipid,PL)如脂多糖是诱发严重炎症反应的主要成分.血浆中低密度脂蛋白(LDL)在PL清除过程中起到重要作用.通过调节前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)能加速LDL代谢,从而促进PL清除,因此PCSK9可能成为治疗脓毒症的有效靶点.了解PCSK9在清除PL中的详细机制和干预手段对防治脓毒症具有重要指导意义.
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中枢内存在谷氨酸型神经元
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质,然而 对其转运蛋白的研究至今还不十分清楚。Reinhard Jahn等在纯化谷氨酸转运蛋白BNPI(依赖 Na+的磷酸转运囊泡结合蛋白)后,发现它的底物选择性和能量依赖性与突触囊泡对谷氨 酸的摄取非 常相似。他们首先确定BNPI定位于脑中含有谷氨酸的囊泡中,并且,在非洲蟾蜍的卵母细胞 中,BNPI的确是作为一种囊泡谷氨酸转运物而发挥其功能的。在表达BNPI的神经细胞内,谷 氨酸的释放是量子式的,其能量来源为质子型ATP酶产生的电化学质子浓度梯度。 另外,一些含有GABA的神经元也表达BNPI。当刺激这些神经元时,可导致突触后电流的出现 。当加入AMPA受体(谷氨酸受体亚型之一)拮抗剂NBQX时,这种突触后电流被大幅度地抑制; 而加入GABAA受体拮 抗剂荷包牡丹碱时,则不会改变这种电流。由此说明,这种突触后电流是由谷氨酸介导的。 当刺激外源性表达BNPI的GABA神经元时,可导致兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质GA BA的同时释放。 以上结果提示,BNPI是作为囊泡谷氨酸转运物而存在的,它的表达足以表明该神经元为谷氨 酸型神经元。而且,BNPI代表了一类有功能的囊泡谷氨酸转运蛋白家族。
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BCRP/ABCG2的结构功能及相关抑制剂研究
化学治疗是临床上治疗癌症的一种主要方式.研究发现多重耐药菌(multi-drug resistance,MDR)主要是由一类被称为ABC转运蛋白超家族(ATP binding cassette transporters)的膜蛋白所引起的,它们能够利用ATP水解提供的能量将化学治疗药物排出细胞外,导致肿瘤细胞呈现抗药性.BCRP/ABCG2 (breast cancer resistant protein)属于ABC转运蛋白超家族G亚族的第二位成员,是造成多种癌细胞产生MDR的主要原因之一.
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CARD9在免疫性疾病中的研究进展
胱天蛋白酶募集域蛋白9(caspase recruitment domain protein 9,CARD9)属于 CARD蛋白家族中的一员,是 Bertin等[1]在研究 caspase募集结构域的蛋白时发现的一个重要衔接蛋白,高度表达于髓细胞,尤其是在树突状细胞和巨噬细胞中。CARD9定位于染色体9q34.3,包含2108 bp的 cDNA,可以编码产生62.3 kD大小的蛋白质。CARD具有两个重要的功能区域:N末端区域和 C末端区域。其中前者具有胱天蛋白酶募集功能,后者具有寡聚化作用。CARD9分子能够高效整合多种固有免疫受体的识别信号,在机体的固有免疫中发挥重要作用。其两个功能末端能够通过蛋白质-蛋白质相互作用和免疫蛋白 BCL10、黏膜相关淋巴组织转运蛋白(mucosa associated lymphoid tissue transporters,MALT1)结合形成 CARD9-BCL10-MALT1(CBM)复合体。连接后的复合体作为信号通路中的一部分,在炎症等信号向下游的传递和扩展中发挥重要作用,终促进多种炎症因子的产生。
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人NTCP与HBV感染的研究进展
乙型肝炎病毒( hepatitis B virus ,HBV)可引起急、慢性感染,与肝硬化及肝癌密切相关,全球约有20亿HBV感染者,其中3.5亿为慢性携带者[1],HBV感染仍是重要的公共健康问题。目前,干扰素和核苷酸类似物是临床上常用的治疗药物,但这些药物并不能完全清除HBV感染。彻底控制、清除HBV感染一直是世界范围的热点和难点问题。已经明确,HBV与相关受体结合并且入胞是启动HBV感染的关键步骤[2],因此,找到HBV受体对于控制和清除HBV感染至关重要。我国青年科学家李文辉于2012年发现并证实钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白( sodium-taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)是HBV的受体[3],为该领域的研究带来很大的希望。
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葡萄糖运载体4
胰岛素抵抗是2型糖尿病患者糖利用障碍的主要原因之一.研究发现胰岛素受体后缺陷在胰岛素抵抗的环节中,意义尤为突出,其中外周组织,主要是骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖摄取、利用减少是受体后胰岛素抵抗的主要原因.而葡萄糖的跨膜转运是骨骼肌细胞利用葡萄糖的主要限速步骤.目前研究表明,这一过程是依靠细胞膜上的特殊转运蛋白来完成的,这种特殊转运蛋白称为葡萄糖运载体(glucose transporter, GLUT).骨骼肌细胞中存在两种GLUT,分别为GLUT1和GLUT4,前者主要位于骨骼肌细胞外膜上,只在基础状态下参与细胞对葡萄糖的摄取和转运;而后者在基础状态下主要位于细胞内微粒体和某些特定的囊泡等各种内膜结构上,对胰岛素和收缩刺激敏感,是骨骼肌细胞主要的GLUT[1].因此,GLUT4对葡萄糖的转运在机体糖代谢中占有重要地位,并且GLUT4的研究对糖尿病的运动疗法与康复方案的制定具有重要意义.
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鞘内注射转运蛋白配体对神经病理性疼痛的调节作用及其机制
目的:探讨鞘内注射18 kDa转运蛋白(18 kDa translocator protein,TSPO)配体对神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)的调节作用及其可能的机制.方法:雄性SD大鼠随机分为4组:假手术组(Vehicle+Sham组)、对照组(Vehicle+SNI组)、TSPO激动剂Ro5-4864组(Ro+SNI组)、TSPO拮抗剂PK11195组(PK+SNI组).各组分别于术前、术后第三天(D 3)、第七天(D 7)、第14天(D 14)和第21天(D21)测定大鼠50%的机械刺激缩足阈值(Paw withdrawl threshold,PWT),第三天行为学测试后,Vehicle+Sham组和Vehicle+SNI组鞘内注射溶剂20% DMSO 4μl,Ro+SNI组和PK+SNI组分别注射2 μg激动剂Ro5-4864和2μg拮抗剂PK-11195.应用westernblot检测术后D5、D7、D14、D21天的大鼠L4~6节段同侧脊髓,分别测定胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达水平.结果:(1)各组术前PWT无明显统计学差异(P>0.05);术后其余3组较Vehicle+Sham组相比,PWT值从D3直至D21明显降低,与Vehicle+Sham组同时间点相比差异具有统计学意义(P<0.01);与Ro+SNI组比较,Ro+SNI组在鞘内给药后PWT有明显升高,差异有统计学意义(P<0.01);而PK+SNI组在给药后的PWT较Vehicle+SNI组比较,差异无统计学意义. (2)神经损伤后,Vehicle+SNI组的GFAP和TNF-α的表达明显增高,与Vehicle+Sham组同时间点相比差异具有统计学意义(P<0.01);与Vehicle+SNI组比较,Ro+SNI组在给药后D5的脊髓GFAP表达稍有增高,但在D7、D 14、D21表达明显降低(P<0.01),TNF-α的表达在给药后D5直至D 14明显下降,差异有统计学意义(P<0.0l).结论:鞘内单次注射TSPO激动剂Ro5-4864可缓解NP大鼠的痛觉超敏,调节星形胶质细胞的活性以及神经免疫反应是其可能的机制之一.
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核酸的吸收与代谢
肠细胞刷状缘表面广泛存在着钠离子依赖性的核苷转运蛋白,证明人体可利用外源性核酸.超过90%的核苷和核苷酸被吸收入肠上皮细胞之后,被体内各器官广泛存在的各种亚型的核苷转运蛋白转运入组织和细胞内,转运过程中,也存在着核苷的合成和分解.大约2~5%的饮食核苷酸进入了组织中的核酸池参与体内核酸的合成,吸收入体内的核苷和核苷酸还可参与细胞内众多的生化反应.体内核苷核苷酸的分解代谢主要发生在肝脏,分解产物主要由肾脏排出体外.本文就百余年来人们对核酸的消化、吸收和代谢研究作一综述.
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肽转运载体的分子特征
动物体内的肽转运载体主要有两种,PepT1和PepT2.PepT1主要是肠肽转运载体,PepT2主要是肾脏肽转运载体.肽载体的分子结构特征主要有:(1)有12个假想的穿膜区,在9区和10区之间有一大的胞外环,且所有穿膜区内的序列都高度保留,胞外环上的序列保留的很少;(2)被编码的蛋白上有多个N-糖基化和蛋白激酶的识别位点,他们可能参与肽转运的调控;(3)PepT1上的His-57和PepT2上的His-87是关键的组氨酸残基,他们可能是转运蛋白发挥吸收功能时关键的结合位点;(4)不同动物肽转运蛋白的氨基酸范围在707到729之间,且不同动物相同器官肽转运载体的同源性高(大约80%),同种动物不同器官肽转运载体的同源性低(大约50%).了解肽载体的分子特征和组织分布,可以更好地理解肽吸收的分子机制并有利于今后肽类药物的研发.
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治糖尿病 用药别看别人的
2型糖尿病是一种进展性疾病,随着病程的进展,血糖会逐渐升高,单纯依靠改善生活方式并不能使血糖得到有效控制.因此,患者不应忌医讳药,及时启动糖尿病的相关药物治疗实属必要.抗高血糖药不易引发低血糖目前,市场上治疗糖尿病的药物虽五花八门,但按治疗途径可简单地分为口服和注射两大类.口服药按作用机制又可细分为七大类:双胍类(主要是二甲双胍)、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类药物、格列奈类药物、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂.注射降糖药主要是胰岛素和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂.
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从AACE/ACE联合声明看关于SGLT-2抑制剂与DKA的六个问题
鉴于近来出现了钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂治疗伴随着糖尿病痛症酸中毒(DKA)的多项报告,提示此类药物可能会增加DKA风险,尤其是使用外源性胰岛素的患者,美国临床内分泌医师协会(AACE)和美国内分泌学会(ACE)专门召集来自欧洲和美国的专家开会,并基于现有证据制订了一项声明——《AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY POSITION STATEMENT ON THE ASSOCIATION OF SGLT-2 INHIBITORS AND DIABETIC KETOACIDOSIS》.该声明采用了问答的形式,直接解答了临床医生心中的疑问.
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SGLT-2抑制剂的疗效和安全性
钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂是全新作用机制的降糖药物,日益受到关注.这类药物选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT2,减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄,进而降低血糖,同时可减重和降压.FDA已批准上市的SGLT-2抑制剂有卡格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)和恩格列净(Empagliflozin).
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胆固醇代谢紊乱及其相关疾病的研究进展
胆固醇是生命活动必不可少的脂类物质,胆固醇浓度过高或者过低均对人体有害。但由体内胆固醇水平过高引起高胆固醇血症,是导致动脉粥样硬化、脑中风和冠心病的重要危险因素之一。人体内胆固醇有两种来源:以乙酰辅酶A为原料从头合成,或者通过小肠从食物中吸收。现今,过量的胆固醇摄取是引起高胆固醇血症的重要原因。胆固醇在小肠中的吸收是一个复杂的、多步骤的连续分解、转运以及重新酯化的过程。其中Niemann-Pick C1 Like 1(NPC1L1)蛋白介导肠道中胆固醇进入血液,是胆固醇吸收的限速步骤。胆固醇转运蛋白( CETP )介导血浆脂蛋白之间胆固醇的转运,在胆固醇逆转运过程中发挥关键作用。研究表明抑制外源性胆固醇的吸收和转运能够较好地降低血液中胆固醇的浓度,有效预防和降低心血管疾病的发生。本文重点总结了胆固醇代谢紊乱的相关疾病和肠道胆固醇吸收的分子途径、调控机制、药物研发现状。
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2型糖尿病患者GLUT4的基因突变研究
胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病(T2DM)发病机制的重要因素.而胰岛素受体后缺陷在IR的环节中意义尤为突出.其中外周组织对葡萄糖摄取、利用的减少是受体后IR的主要原因.由于葡萄糖的跨膜转运是外周组织葡萄糖利用的主要限速步骤,而这一过程是由特殊转运蛋白-GLUT4介导的,因此,GLUT4被认为是IR的重要候选基因.我们对220例T2DM患者和150名健康对照者的GLUT4基因外显子4a进行了筛查,以探讨该基因突变在T2DM发病中的作用.