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PCSK9在脓毒症治疗的关键地位
脓毒症时,病原菌脂质(pathogenic lipid,PL)如脂多糖是诱发严重炎症反应的主要成分.血浆中低密度脂蛋白(LDL)在PL清除过程中起到重要作用.通过调节前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)能加速LDL代谢,从而促进PL清除,因此PCSK9可能成为治疗脓毒症的有效靶点.了解PCSK9在清除PL中的详细机制和干预手段对防治脓毒症具有重要指导意义.
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冠心病患者血浆PCSK9水平与低密度脂蛋白亚组分的相关性研究
目的 探讨稳定型冠心病患者血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)与低密度脂蛋白(LDL)亚组分的相关性.方法 连续入选未服用降脂药物治疗的稳定型冠心病患者281例,收集基线临床资料,采用ELISA方法检测血浆PCSK9水平、Lipoprint脂蛋白分类检测仪分析LDL亚组分.结果 血浆PCSK9水平与中等颗粒LDL-C和小颗粒LDL-C浓度均呈正相关(分别为:r=0.145,p=0.015;r=0.166,p=0.005).经多因素回归分析调整传统危险因素后,PCSK9水平与中等颗粒和小颗粒LDL-C浓度仍呈独立正相关(分别为β =0.152,p=0.013;β=0.179,p=0.004),与LDL颗粒大小呈显著负相关(β=-0.130,p=0.035).进一步分析发现,上述相关性仅存在于男性冠心病患者.结论 稳定型冠心病患者血浆PCSK9水平不仅与LDL-C浓度相关,且与LDL各亚组分具有相关性,提示PCSK9与LDL亚组分表型分布可能存在潜在相互作用.
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靶向PCSK9基因shRNA慢病毒载体的构建及其对PCSK9基因表达的沉默
目的 设计以PCSK9基因为靶点的短发夹状RNA(shRNA),构建重组慢病毒载体并鉴定此RNA干扰体系对PCSK9基因表达的影响.方法 将3条人PCSK9基因的shRNA片段插入至慢病毒载体pLentilox3.7,与pCDNA3-hPCSK9-FLAG质粒用Lipofectamine2000共转染293细胞,Westem blotting法鉴定出有效的shRNA.此重组质粒与pCre-VSV-G、pLoxp-CMV-R8.91经293细胞包装后,产生的重组慢病毒感染293细胞,48h后转染pCDNA3-hPCSK9-FLAG质粒,Western blotting法检测人PCSK9基因表达的情况.结果 经双酶切鉴定,构建了PCSIO shRNA慢病毒载体pLentilox-hPC-SK9,鉴定出hshRNA-2为有效的shRNA.重组的慢病毒能明显的抑制人PCSK9的表达.结论 慢病毒介导的shRNA干扰技术可特异性的阻断PCSK9的表达,为进一步探讨PCSK9特异性的shRNA治疗脂代谢异常疾病奠定了基础.
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血清中PCSK9表达水平与2型糖尿病患者动脉粥样硬化的相关性分析
目的 探讨T2DM患者血清中PCSK9水平与血脂等动脉硬化危险因素之间的关系,以及动脉粥样硬化发病中PCSK9与IL-6、IL18等炎症因子是否存在相关性.方法 采用桥联ABC-ELISA夹心法检测60例T2DM患者和28例正常对照组血清中PCSK9水平以及IL-6、IL18的水平,同时对T2DM组血清PCSK9水平的相关因素行Person相关性分析.结果 2型糖尿病大血管病变组(B组)与2型糖尿病无血管病变组(A组)患者血清中PCSK9水平存在统计学差异(P<0.05);2型糖尿病患者血清中PCSK9水平与TC、LDL-C、TG、FBG、SBG等存在显著正相关关系,且具有统计学意义(P<0.05).2型糖尿病患者血清中PCSK9的表达与左侧颈总动脉IMT、右侧颈总动脉IMT、平均总动脉IMT、RCCA内径、RCCARI及LCCARI等均存在显著正相关关系(P<0.05),与RCCA V max、LCCA V max、RCCA V mix、RICA V mix等颈动脉粥样硬化相关性指标呈显著负相关关系(P<0.05).PCSK9水平与IL-6、IL18等炎症因子存在显著正相关关系(P<0.05).结论 2型糖尿病患者血清中PCSK9的表达增加,提示PCSK9可能在糖尿病大血管病变过程中起一定的作用,与IL-6、IL18共同作用加速糖尿病动脉粥样硬化的发生发展.
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前蛋白转化酶枯草溶菌素9的相关研究进展
前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）基因是前蛋白转化酶中的一种，与胆固醇代谢息息相关的基因，是影响心脑血管疾病的重要因子，近年来关于PCSK9的研究逐渐增多，其生物学效应及在疾病中的作用日益受到关注。目前诸多研究证实PCSK9参与多种机体重要的功能，主要包括调节胆固醇代谢，促进肝脏再生，影响神经细胞凋亡，参与炎症反应等。本文就PCSK9在组织及器官上的表达和作用以及其与炎症反应和心肌梗死的关系做一综述。
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蛋白转化酶枯草溶菌素9对诊断冠状动脉狭窄的价值研究
目的:分析蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK 9)对诊断冠状动脉狭窄的价值.方法:选择经冠状动脉造影检查明确存在冠状动脉狭窄60例,按照狭窄程度分为轻度组、中度组及重度组.比较3组PCSK 9、TG、LDL-C及HDL-C水平,并分析PCSK 9与血脂水平及狭窄程度的相关性,评估PCSK9对冠状动脉狭窄的诊断价值.结果:重度狭窄组PCSK 9水平显著或非常显著高于轻度及中度狭窄组(P＜0.05,P＜0.01);重度狭窄组TG、LDL-C水平显著高于轻度狭窄组,HDL-C水平显著低于轻度狭窄组(P＜0.05).相关分析结果显示,PCSK9水平与TG、LDL-C及冠脉狭窄程度呈显著正相关,与HDL-C呈显著负相关(P＜0.05).结论:PCSK 9水平增高可能加重脂质代谢紊乱及冠状动脉狭窄程度;检测PCSK9对诊断冠状动脉狭窄有重要参考价值.
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蛋白转化酶枯草溶菌素9检测对诊断冠脉粥样硬化的临床意义
目的：探讨应用蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)检测对冠脉粥样硬化的诊断意义。方法对60例冠脉粥样硬化患者按照冠脉狭窄程度分为轻度组(狭窄<50%)23例、中度组(狭窄50%~75%)26例及重度组(狭窄>75%)11例。对比三组PCSK9含量差异，同时对所有患者PCSK9含量与甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及冠脉狭窄程度的相关性进行分析，并分析PCSK9对诊断冠脉粥样硬化的意义。结果重度组PCSK9含量明显高于中度组及轻度组(P<0.05)，同时PCSK9含量与TG、LDL-C及冠脉狭窄程度存在显著正向直线相关性(P<0.05)，与HDL-C存在负向相关性(P<0.05)， PCSK9对冠脉粥样硬化存在诊断意义(P<0.05)。结论PCSK9检测对冠脉粥样硬化有着明确的诊断意义。
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一个家族性高胆固醇血症家系基因突变分析
目的:对临床确诊的一个家族性高胆固醇血症(FH)纯合子家系进行基因突变分析,分析基因型与临床表型之间的关系,探讨其发病机制.方法:在这个包括48名成员的家系中,16例患者有高胆固醇血症.提取患者及家系成员外周血基因组DNA,对患者聚合酶链反应扩增ApoB100基因Q3500R位点并进行测序,确定有无常见突变,同时对包括患者在内的48名成员针对与PCSK9基因相连锁的微卫星位点D1S417,D1S2797,DIS2890以及与LDL-R基因相连锁的微卫星位点D19S221,D19S394进行连锁分析.结果:核苷酸序列分析未发现ApoB100基因Q3500R突变,数个常见的与LDL-R基因或PCSK9基因相连锁的微卫星多态位点与此FH无连锁.结论:对该FH家系,未发现常见的ApoB100突变,微卫星多态性分析未发现与LDL-R基因,PCSK9基因连锁的多态性存在.是否存在新的突变基因,尚需下一步通过全基因组扫描验证.
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PCSK9抑制剂在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床研究进展
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)现已成为危害人类健康的主要疾病之一.降低胆固醇治疗尤其是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C),是ASCVD防治的基石,目前指南推荐控制LDL-C水平首选他汀类药物.但在临床实践中,经过他汀治疗的ASCVD患者仍存在较高剩留风险,另仍有部分患者不能耐受他汀类药物或在他汀类药物大耐受剂量的情况下血脂仍不能达标.人前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)与LDL-C代谢密切相关,近年来大量基础和临床研究均证实PCSK9抑制剂能够显著降低血LDL-C水平,且耐受性和安全性良好.目前国外已批准PCSK9抑制剂用于临床.本文将系统综述有关PCSK9基因与血脂代谢的关系、PC-SK9抑制剂的研发过程,总结其在基础和临床研究的新进展.
关键词： ASCVD 低密度脂蛋白-胆固醇 PCSK9 PCSK9抑制剂 -
PCSK9与冠心病的研究进展
冠心病的发病率越来越高,已成为危害全球健康安全的三大杀手之一,而低密度脂蛋白胆固醇已经被证实为冠心病的独立危险因素,PCSK9基因突变能增加低密度脂蛋白的浓度,从而加重冠心病的发生及发展,本文就PCSK9的发现、 基因结构、 分布、 基因突变类型、 与低密度脂蛋白的关系及与冠心病的关系现状作以综述.
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脂多糖上调小鼠肝脏PCSK9升高血浆低密度脂蛋白胆固醇
目的:研究感染和炎症时前蛋白转化酶枯草溶菌素9( proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)在调节血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)代谢中的作用及其可能的分子机制.方法:用全自动生化仪监测小鼠血浆总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、磷脂以及谷氨酸氨基转移酶含量.同时,用快速液相色谱(fast protein liquid chromatography,FPLC)分析混合的小鼠血浆.血浆淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)浓度用酶联免疫吸附法测定.用定量PCR法检测肝脏组织的PCSK9、LDL受体等脂代谢相关基因mRNA丰度,并用Western blot分析肝组织中LDL受体表达变化.结果:研究发现低剂量脂多糖(liposacaridica,LPS)注射24 h后血浆谷氨酸氨基转移酶无明显变化,小鼠血浆LDL-C增高43.02％,高密度脂蛋白胆固醇增高30.09％、甘油三酯增高27.21％,磷脂增高25.50％.LPS注射组动物的血浆SAA明显增多至(1 271.05±94.13) ng/ml,增多的SAA主要与高密度脂蛋白和低密度脂蛋白结合.LPS处理诱导肝脏PCSK9基因表达上调,抑制肝脏LDL受体的蛋白表达.结论:研究表明LPS引起肝细胞中PCSK9上调,LDL受体蛋白表达受抑制,同时小鼠血浆LDL-C迅速增多,提示PCSK9抑制LDL受体通路可能通过影响血浆脂蛋白代谢在炎症导致的宿主反应中起重要作用.
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高胆固醇血症相关的基因多态性研究进展
高胆固醇血症为心血管疾病的重要危险因素,其与心血管疾病的并发症及病死率密切相关.高胆固醇血症与诸多基因的多态性相关.以下综述与高胆固醇血症密切相关的低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白(apo)和前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因及其多态性与高胆固醇血症发生、发展及临床症状间的关系.
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补阳还五汤对高脂血症模型金黄地鼠血脂水平及SREBP-2/Pcsk9信号通路的影响
目的 研究补阳还五汤对高脂血症模型金黄地鼠血脂水平及胆固醇调节元件结合蛋白2型(SREBP-2)/前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(Pcsk9)信号通路的影响.方法 60只金黄地鼠采用随机数字表法随机分为正常组、模型组、补阳还五汤低、中、高(5、10、20g/kg)剂量组和辛伐他丁(0.01g/kg)组,每组10只.正常组地鼠给予普通饲料,其余组地鼠给予高脂饲料建立高脂血症模型,4周后同时灌胃给予相应药物,正常组和模型组地鼠灌胃给予等体积蒸馏水,每天1次,连续给药4周.末次给药后,检测各组地鼠血总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT),肝脏组织病理及油红O染色,肝脏组织SREBP-2、Pcsk9、低密度脂蛋白受体(LDL-R)蛋白表达水平.结果与正常组比较,模型组地鼠血TC、TG、LDL-C、AST、ALT水平增高[TC:(20.64±4.98)mmol/L比(1.31±0.23)mmol/L,TG:(19.20±6.88)mmol/L比(0.65±0.01)mmol/L,LDL-C:(17.91±2.69)mmol/L比(1.35±0.28)mmol/L,AST:(193.47±28.53)U/L比(25.37±5.58)U/L,ALT:(146.57±37.10)U/L比(47.43±14.52)U/L,P均<0.01],HDL-C水平降低[(1.06±0.48)mmol/L比(3.64±0.74)mmol/L,P<0.01];SREBP2、Pcsk9、LDL-R蛋白表达降低(P<0.05或P<0.01);肝脏组织脂肪浸润明显,脂肪空泡明显增加,脂质沉积.与模型组比较,补阳还五汤中、高剂量组地鼠血TC、TG、LDL-C、AST、ALT水平降低[TC:(16.07±2.68)mmol/L、(8.58±3.57)mmol/L比(20.64±4.98)mmol/L,TG:(12.42±3.60)mmol/L、(9.83±2.60)mmol/L比(19.20±6.88)mmol/L,LDL-C:(10.16±3.14)mmol/L、(13.86±2.56)mmol/L比(17.91±2.69)mmol/L,AST:(134.13±51.15)U/L、(107.21±56.32)U/L比(193.47±28.53)U/L,ALT:(130.55±47.49)U/L、(92.01±33.52)U/L比(146.57±37.10)U/L,P<0.05或P<0.01],HDL-C水平升高[(1.71±0.44)mmol/L、(2.26±0.52)mmol/L比(1.06±0.48)mmol/L,P<0.05或P<0.01],SREBP2、Pc-sk9、LDL-R蛋白表达增加(P<0.05或P<0.01),肝组织脂肪空泡减少,脂质沉积减少,以补阳还五汤高剂量组显著.补阳还五汤高剂量组金黄地鼠血TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及AST、ALT水平与辛伐他汀组比较,差异无统计学意义(P﹥0.05).结论 补阳还五汤对高脂血症模型黄金地鼠具有显著降血脂作用,改善肝脏组织脂肪变性,促进肝脏脂质代谢,其机制可能与调节 SREBP-2/Pcsk9信号通路有关.
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前蛋白转化酶枯草溶菌素9及其抑制剂的研究进展
前蛋白转化酶(PCs)在维持人体的稳态中起着重要作用,同时参与一系列病理生理过程.前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是PCs家族的重要成员之一,参与糖脂代谢,神经系统的凋亡和分化,并在肿瘤的发生、发展中起到一定的作用.同时,大量的基础和临床研究已证实,PCSK9抑制剂能明显降低血LDL-C水平,从而减少心血管事件的发生.现就PCSK9的研究成果,尤其在多种疾病中的功能作一综述,并阐述PCSK9抑制剂的临床研究进展.
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PCSK9单抗的应用对高脂模型小鼠血脂影响的实验研究
目的 观察前蛋白转化枯草杆菌/丝氨酸蛋白酶9 (PCSK9)单抗在高脂模型小鼠降血脂方面的作用.方法 高脂饲料喂养建立小鼠高脂模型,并采用不同剂量(0.25、0.5、1 mg/kg)的PCSK9单抗进行静脉注射.全自动生化分析仪检测小鼠血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平,Western blot检测小鼠肝脏LDL受体(LDL-R)蛋白水平.结果 模型组、PCSK9低、中、高剂量组TC、TG、LDL-C水平都明显高于空白组(P＜0.05),HDL-C水平都明显低于空白组(P＜0.05);PCSK9低、中、高剂量组TC、TG、LDL-C水平都明显低于模型组(P＜0.05),HDL-C水平都明显高于模型组(P＜0.05),且存在明显的剂量依赖性.另外,模型组、PCSK9低、中剂量组小鼠肝组织中LDL-R的表达水平明显低于空白组(P＜0.05);PCSK9低、中、高剂量组小鼠肝组织中LDL-R的表达水平明显高于模型组(P＜0.05).结论 PCSK9单抗具有较好的降血脂作用,有望成为治疗心血管疾病的新药.
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江西地区畲族人群pcsk9基因变异的SNaPshot分析
目的 研究江西地区畲族人群pcsk9基因SNP位点的变异,为开展冠心病风险研究提供可借鉴的资料.方法 通过SNaPshot法对84例畲族人外周血DNA pcsk9基因外显子7个SNP位点进行分型,ABI 3730XL扫描分型结果.结果 7个SNP位点中,仅rs505151A/G位点检测到基因变异,其G基因的频率为0.036.结论 江西地区畲族人群pcsk9基因7个SNP位点的基因型频率和等位基因频率与国内外其他民族间均存在一定差异,提示畲族人群可能具有独特的冠心病风险标记位点及变异特征.本研究为开展畲族人群pcsk9基因的冠心病风险关联性研究提供了参考依据.
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PCSK9抑制剂研究进展
前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)可诱导低密度脂蛋白受体(LDLR)降解,阻碍血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)向溶酶体的转运,使其在血浆中浓度升高.因而抑制PCSK9可显著降低血浆LDL-C水平,PCSK9抑制剂应运而生.近ACC 2017 (Annual Scientific Session,2017)公布的FOURIER试验结果令人瞩目,使PCSK9抑制剂成为研究热点.本文从PCSK9结构及功能机制、PCSK9抑制剂研究现状和新临床研究等方面综述PCSK9抑制剂的研究进展.
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血脂领域的新进展
血脂异常是心脑血管疾病重要的危险因素.近年来,血脂领域相关研究促进了心血管病防治理念的更新.新的研究表明,PCSK9单克隆抗体未来有可能成为血脂,尤其是家族性高胆固醇血症治疗的新突破;烟酸类药物联合他汀类药物缺乏更多心血管保护作用;他汀类药物的安全性以及在特殊人群中的应用引起更多关注.本文对血脂领域的国际大规模临床试验结果及相关进展进行回顾.
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PCSK9对动脉粥样硬化过程中细胞生物学功能的影响研究
PCSK9是近年来新发现的常染色体显性高胆固醇血症相关基因,其编码蛋白可以与肝细胞表面低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)结合,构成复合物并靶向转运到溶酶体内进行降解,从而阻断LDLR在细胞膜表面的循环途径,抑制低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoproteincholesterol,LDL-C)通过LDLR转运从体内清除代谢,使得血浆中LDL-C升高,终导致动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的形成[1-2].
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Idol:一个新的通过转录后途径调节低密度脂蛋白受体的蛋白
肝脏的低密度脂蛋白受体(LDLR)是清除血浆低密度脂蛋白(LDL)的主要途径,并且是一个非常重要的心血管系统疾病的治疗靶点.LDLR的表达量受到转录和转录后两方面的调控.这里介绍一种新近发现的、通过泛素化作用经转录后途径调控LDLR的蛋白Idol (inducible degrader of the LDLR).Idol是一个肝脏X受体(LXR)的靶分子,具有E3泛素连接酶活性,可以介导LDLR的泛素化,并在溶酶体降解.Idol还有另外两个LDLR家族的靶蛋白VLDLR和ApoER2.尽管Idol和前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)存在着很多相似之处,但它们在调控LDLR的途径上是不同的.近的工作显示Idol与人类的LDL水平有关,Idol可能在人类的血脂代谢有重要作用.
