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基于转运蛋白研究中药对配伍概述
药物转运蛋白与药物在体内的药动学过程密切相关,药物对转运蛋白的抑制或诱导作用是药物配伍使用时产生药代动相互作用的主要因素,这种作用可能是药对配伍原则的重要机制。因此,本文介绍了常见转运蛋白,并以转运蛋白为切入点,对药对配伍机制及合理性作一综述。
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胆汁酸转运蛋白和代谢酶在胆汁淤积中的作用机制
胆汁淤积是由于有毒的胆汁酸在肝内集聚,引起肝损伤终导致肝纤维化、肝硬化.胆汁淤积有多种内在保护机制,包括抑制肝脏对胆汁酸的重吸收和胆汁酸的从头合成.此外,I相和II相代谢酶将胆汁酸解毒诱导为亲水性的胆汁酸,然后通过外排转运系统将之排出体外.此过程中涉及到大量的肝细胞核受体和其他配体激活的转录因子的参与,如法尼酯X受体FXR,孕烷X受体PXR是主要的胆汁酸核受体,通过激活核受体调控代谢酶和转运蛋白的表达,来减少胆汁酸的合成和吸收、增加胆汁酸的外排.然而,内在适应性反应胆汁酸不能完全防止胆汁淤积.因此,额外的治疗策略通过激活核受体以提高肝防御有毒的胆汁酸,是治疗胆汁淤积的重要靶点.本文结合国内外文献,对参与调节胆汁酸代谢平衡的诸多代谢酶和蛋白转运体进行综述.
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转运蛋白与肿瘤细胞多药耐药的研究进展
有许多因素可以影响化疗的效果,细胞耐药机制、细胞动力学因素(肿瘤细胞生长速度)、药物代谢动力学因素(药物的吸收、代谢、渗透弥散能力)、肿瘤的血液供应等.其中耐药是影响化疗疗效的重要因素之一.
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FDA批准达格列净(dapaglifozin)用于治疗2型糖尿病
达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂, FDA于2014年1月8日宣布,批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗,同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。
根据这项声明,对该药物的核准是基于在9,400多例2型糖尿病患者中进行的16项临床试验的结果。这些研究显示,该药物治疗可改善HbA1c。达格列净是FDA批准的第二种钠-葡萄糖协调转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,首个SGLT2为2013年3月获准上市的canagliflozin (Invokana)。这两种口服药物的作用机制为,通过抑制表达于肾脏的S G LT2,减少肾脏的葡萄糖重吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄,从而降低血浆葡萄糖水平。在这些研究中,常见的治疗相关不良事件为生殖系真菌感染和泌尿系感染。其他不良事件包括脱水引起的低血压,可导致头晕和/或晕厥和肾功能降低。FDA在声明中指出,“老年人、肾功能受损患者和正在使用利尿剂治疗其他疾病的患者似乎更易发生这种风险”。 -
2型糖尿病新药--Farxiga
2014年1月8日,美国食品药品管理局(FDA)批准 Forx-iga(dapaglifozin)片结合饮食和锻炼,用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。Forxiga 是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT -2)抑制剂,其作用机制不同于现有的任何一种2型糖尿病药物,它可独立于胰岛素产生降糖效果,用于2型糖尿病的治疗。它可能会与包括二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、西他列汀和胰岛素在内的现有的糖尿病治疗药物联合给药。
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血清视黄醇结合蛋白对肾病综合征患者预后判断的价值
肾病综合征(NS)是指一组临床症状,包括大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿[1].视黄醇结合蛋白(RBP)是血中维生素A的特异转运蛋白.已有研究证实,尿RBP是反映肾小管重吸收功能的敏感指标,但血清RBP在NS的应用报道较少.本文观察了NS患者血清RBP水平的变化,并分析其作为预后判断指标的价值.
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多巴胺系统基因功能多态性与精神分裂症
精神分裂症是一组病因未明的临床综合征,大量生理学和病理学证据支持了精神分裂症的多巴胺系统功能失调假说.家系分析、双生子和寄养子研究资料提示精神分裂症有明显的遗传背景,遗传度为60%~80%.分子遗传学研究提示精神分裂症是一个复杂的遗传性疾病,可能是由多个基因之间以及基因与环境之间的共同作用所致.从多巴胺系统有关的代谢酶、转运蛋白和受体基因上寻找导致精神分裂症的功能多态性并进行关联分析(候选基因法)是目前较好的策略之一.现将近年来关于多巴胺系统基因功能多态性与精神分裂症关系的研究综述如下.
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Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症发病机制和治疗策略:聚焦胆小管膜载体蛋白
Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency,NICCD)发病的关键病理生理改变是肝细胞胞质NADH/NAD+比值上升.该比值上升一方面造成NICCD患儿肝细胞能量缺乏,影响胆小管膜上BSEP、MDR3、FIC1、Sterolin 1/2和MRP2等能量依赖性载体蛋白的转运功能而造成胆汁淤积,另一方面抑制半乳糖代谢,形成继发性半乳糖血症,损伤肝细胞及眼部晶体等肝外组织.无乳糖并强化中链三酰甘油的特殊配方奶粉,可迅速纠正肝细胞能量缺乏和继发性半乳糖血症,从而有效改善NICCD患儿病情.
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大黄素对大鼠血清肝功能、肝脏转运蛋白及代谢酶UGT1A1表达的影响
目的 研究长期灌胃给予大黄素对大鼠血清肝功能、肝脏转运蛋白及代谢酶UGT1A1表达的影响, 探讨大黄素肝毒性作用机制.方法 将大鼠随机分为空白组、大黄素低剂量组 (20 mg·kg-1·d-1) 、中剂量组 (40 mg·kg-1·d-1) 及高剂量组 (80 mg·kg-1·d-1), 灌胃30 d后, 检测大鼠血清中的谷丙转氨酶 (ALT) 、谷草转氨酶 (AST) 、碱性磷酸酶 (ALP) 、总胆红素 (TBIL) 、直接胆红素 (DBIL) 、总胆汁酸 (TBA) 水平.采用实时荧光定量RT-PCR测定大鼠肝脏中转运蛋白P-gp、Mrp2、Mrp3、Oatp1、Oatp2、Bsep、Ntcp及代谢酶UGT1A1的mRNA表达, 以Western blot方法测定大鼠肝脏中P-gp、Mrp3、Ntcp及UGT1A1的蛋白表达.结果 中剂量组及高剂量组大鼠血清ALP、TBIL、DBIL、TBA明显升高 (P<0.05或P<0.01), 肝脏P-gp、Mrp3 mRNA及蛋白表达均显著上调 (P<0.01);而肝脏中Ntcp及UGT1A1 mRNA及蛋白表达显著下调 (P<0.05或P<0.01) .结论 长期给予较高剂量的大黄素有肝脏毒性的风险.大黄素致肝毒性可能与肝脏中P-gp、Mrp3表达的上调、Ntcp及UGT1A1表达的下调有关.
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肾小管疾病的分子遗传学研究进展
肾小球和肾小管在结构上相互衔接,功能上相互配合.肾小球过滤血细胞和大分子的蛋白质,肾小管则具有重吸收、分泌和排泄功能,重吸收几乎所有滤过的葡萄糖、氨基酸和大部分水和部分无机盐.遗传性肾小管病大都是由于表达于肾小管上皮细胞中的各种离子通道或转运蛋白的缺陷,导致肾小管上皮细胞的功能受损,从而出现肾小管病的相应临床表现.
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一个新的血型抗原——Langereis血型系统
2012以来,ISBT(国际输血协会)确认了3个新的血型系统,即:福斯曼(Forssman)血型系统(031,FORS)、约尼奥尔(Junior)血型系统(032,JR)、朗格瑞斯(Langereis)血型系统(033,LAN).其中Junior血型系统和Langereis血型系统都是美国福蒙德大学的研究人员先报道的,都属于转运蛋白家族.其中朗格瑞斯(Langereis)血型系统的名字,源自于被发现的第一例患者名字.我们曾连续介绍了Forssman血型系统和Junior血型系统,本文介绍的是Langereis血型系统.
关键词: Langereis血型系统 ABCB6 转运蛋白 人体生理生化代谢 免疫机制 -
化痰散结法对感染血吸虫小鼠肝脏虫卵肉芽肿炎症和纤维化的干预
目的:探讨化痰散结中药对感染血吸虫小鼠肝组织炎症和纤维化的影响.方法:将感染18头血吸虫尾蚴致血吸虫病肝损伤的72只小鼠分为4组,模型组24只,化痰散结中药提取物高、中、低剂量组各16只;另16只正常BALA/c小鼠为正常组.制备50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg低、中、高3种剂量化痰散结中药提取物(浙贝母、漏芦由乙醇提取),第6周开始对高、中、低剂量组小鼠灌胃不同剂量化痰散结中药提取物0.5ml/次,1次/d,疗程8周;正常组和模型组小鼠灌胃等量蒸馏水,剂量疗程同上.实验结束时取眼球血检测血清ALT、AST,然后颈椎脱臼处死小鼠留取肝组织标本,分别观察肝脏病理和检测18kDa转运蛋白(TSPO)分布与表达.结果:感染第6周时模型组小鼠肝组织虫卵肉芽肿结节形成,汇管区纤维组织增生,炎症反应明显,说明模型建造成功.实验结束时,低、中、高剂量组小鼠血清ALT、AST和肝组织虫卵肉芽肿平均面积均明显低于模型组(P<0.05),其中各指标均以高剂量组好,中剂量组次之(P<0.05);免疫组化染色显示模型组小鼠肝组织TSPO表达多于正常组,高、中、低剂量组小鼠肝组织TSPO表达明显低于模型组.结论:浙贝母、漏芦乙醇提取物能减轻血吸虫小鼠肝组织炎症和纤维化程度,其机制可能与抑制炎性细胞和肝星状细胞TSPO的表达有关.
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从P-糖蛋白的角度探讨钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性
P-糖蛋白(P-gp)是一种能量依赖性的转运蛋白,能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞.1976年首次在肿瘤细胞中发现P-gp,它在肿瘤细胞上的过度表达可将抗肿瘤药物逆浓度从细胞内泵出到细胞外,是导致肿瘤化疗失败的主要原因.
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Na-K-2Cl协同转运蛋白(NKCC1)在缺血性脑水肿中的研究进展
脑水肿是颅内血液、脑脊液、细胞内液以及组织间液这四种功能各异的液体异常聚集,在生理条件下这四种液体各自拥有其独特的体积和溶质组成,通过对溶质和水分具有选择性通透作用的专门细胞屏障而彼此分割开,像血脑屏障、血脑脊液屏障、神经元和胶质细胞的细胞膜,他们能够维持各液体组分适当的体积和溶质组成,这对于神经系统的功能是至关重要的.由于脑组织的新陈代谢几乎完全依靠血液所携带的葡萄糖的氧化供能,在脑缺血时由于血流锐减会导致脑组织的新陈代谢紊乱而造成这些屏障功能的损害,从而导致脑内液体的分布平衡异常而产生脑水肿.近年来,为了探索脑水肿形成的根本机制,针对脑水肿形成的分子机制研究受到人们的重视,像水通道蛋白-4(AQP-4)、抗利尿激素(AVP)、磺酰脲受体-1调控的NCca-ATP通道(SUR-1/TR-PM4)、NKCC1,其中NKCC1的研究已经成为神经系统疾病领域的热点.本研究就其在脑缺血性脑损伤所导致的脑水肿中的表达及意义进行综述.
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听觉系统发育中的氯离子协同转运蛋白、氯离子内稳态及突触抑制
对成年脊椎动物神经系统中抑制性神经递质甘氨酸和γ-氨基丁酸作用的研究已经比较深入,其中包括非常适合于分析抑制性神经递质转运的听觉系统。为了充分认识甘氨酸和γ-氨基丁酸的转运,需要足够了解这类精确组成的突触发育过程以及在发育过程中甘氨酸能和γ-氨基丁酸能信号的作用,包括氯离子协同转运蛋白(CCCs )调节细胞质氯离子的动态变化。
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药物肝胆转运实验方法的研究进展
依据近年来国内外的相关文献,对细胞水平上研究药物肝胆转运的实验方法进行了综述.肝胆中转运蛋白对药物肝胆转运起着重要作用,影响着临床联合用药的疗效,对药物新剂型的设计也起着指导作用.
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皮肤中转运蛋白对药物透皮吸收的作用
经皮给药是临床避免药物首关效应、提高生物利用度的有效方法,具有口服和注射给药不可替代的优点.皮肤存在一系列转运蛋白,会影响药物的透皮吸收.研究皮肤中转运蛋白的分布、功能以及表达的调节对经皮给药和化妆品的研发具有重要意义.人类转运蛋白可分为ATP结合盒(ABC)转运蛋白和溶质转运体(SLC).这两种类型的转运蛋白在皮肤中均有表达,影响药物透皮吸收.该文综述皮肤各种转运蛋白的表达及其在经皮给药中的作用.
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二甲双胍疗效与基因多态性的关联性研究进展
二甲双胍是临床上治疗2型糖尿病的一线药物,主要通过抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ,激动腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK),达到减少肝脏葡萄糖输出、降低血糖的目的.然而在临床应用中,二甲双胍的疗效存在明显的个体差异,在诸多的影响因素中,基因多态性是目前研究的热点之一.本文通过文献检索,对近年来二甲双胍疗效与基因多态性关联方面的研究进展进行综述,旨在阐明特定基因对其降糖药效的影响,为预测药物的疗效,实现个体化药物治疗提供参考.
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姜黄素对人肝L-02细胞胆固醇合成及转运蛋白表达的影响
目的 以正常人肝L-02细胞建立的脂肪变性肝细胞模型为研究对象,观察姜黄素对肝细胞胆固醇合成及转运的影响.方法 用MTT法观察姜黄素对脂肪变性人肝L-02细胞模型增殖的影响,用油红O染色定性观察细胞内脂滴形成情况;逆转录-多聚酶链反应(RT-PCR)半定量检测胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶及转运蛋白Gaveolin-1在mRNA水平的表达;Western-blotting法检测细胞caveolin-1的表达;高效液相色谱法(HPLC)定量检测细胞内外胆固醇各组分含量.结果 姜黄素呈浓度和时间依赖性减少细胞内脂滴数量,降低脂变肝细胞内总胆固醇(TC)、胆固醇酯(CE)含量,增加培养基中游离胆固醇(FC)含量,同时减少HMG-CoA还原酶的表达,增加Caveolin -1 mRNA的表达,并且呈浓度时间依赖性增加caveolin-1的蛋白表达.结论 姜黄素降低胆固醇作用可能与Caveolin-1的上调、HMG-CoA还原酶的下调有关.
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P-糖蛋白介导的药物疗效和毒性改变
1970年Bielder首次提出多药耐药(multidrug resistance, MDR)的概念,1986年Chen将MDR基因克隆,自此MDR研究得到广泛开展.MDR基因在人类有两种:MDR1和MDR2,其中前者起主导作用,与肿瘤的多药耐药有关.人类MDR基因位于第7号染色体长臂21区,含有28个外显子,全长4.5 kb,编码1280个氨基酸多肽,经糖基化后形成170 KD的P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp).P-gp是一ATP依赖型外向转运蛋白,属ATP结合盒(ATP binding cassette, ABC)超家族,由2个重复分子组成,每一分子包括6个跨膜的极度疏水区和一个包含高度保守的ATP结合域的亲水区.P-gp依赖ATP供能,排出细胞内药物或毒物.人类P-gp不仅存在于肿瘤细胞,而且在某些正常组织和屏障组织中也有表达.P-gp主要定位在小肠粘膜上皮细胞和胎盘滋养层细胞的刷状缘、肝小管和肾近曲小管的管腔面、脑血管内皮细胞血管面,参与药物的吸收、分布和排泄等过程.P-gp活性可经诱导或抑制,其底物、抑制剂及诱导剂在常用药物中普遍存在,介导多种药物的相互作用.