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CARD9在免疫性疾病中的研究进展
胱天蛋白酶募集域蛋白9(caspase recruitment domain protein 9,CARD9)属于 CARD蛋白家族中的一员,是 Bertin等[1]在研究 caspase募集结构域的蛋白时发现的一个重要衔接蛋白,高度表达于髓细胞,尤其是在树突状细胞和巨噬细胞中。CARD9定位于染色体9q34.3,包含2108 bp的 cDNA,可以编码产生62.3 kD大小的蛋白质。CARD具有两个重要的功能区域:N末端区域和 C末端区域。其中前者具有胱天蛋白酶募集功能,后者具有寡聚化作用。CARD9分子能够高效整合多种固有免疫受体的识别信号,在机体的固有免疫中发挥重要作用。其两个功能末端能够通过蛋白质-蛋白质相互作用和免疫蛋白 BCL10、黏膜相关淋巴组织转运蛋白(mucosa associated lymphoid tissue transporters,MALT1)结合形成 CARD9-BCL10-MALT1(CBM)复合体。连接后的复合体作为信号通路中的一部分,在炎症等信号向下游的传递和扩展中发挥重要作用,终促进多种炎症因子的产生。
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Toll样受体相关因素对小鼠血细胞分化的促进与抑制作用
Toll样受体(TLR)是一种天然免疫受体,识别各自配体后,通过MyD88或不依赖MyD88途径,活化下游MAPK和NF-κB信号途径,从而激活树突状细胞(DC)成熟而导致DC释放细胞因子.
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TLR2及 TLR4在巨噬细胞识别结核分枝杆菌中的作用
结核病( tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)引起的一种慢性传染病,主要以呼吸系统感染为主。近年来,结核病日趋严重,位居由单一病原引起患者死亡的严重传染病之首。目前结核分枝杆菌感染者约占全球总人口的1/3,每年约有930多万人发展为活动性结核病,并有200多万人死于该病[1]。结核分枝杆菌感染人体后,主要被巨噬细胞( macrophage)吞噬,未被机体免疫系统清除而潜伏下来的结核分枝杆菌也主要寄生于巨噬细胞内。巨噬细胞是机体防御系统的第一道屏障,一方面发挥着抵抗结核分枝杆菌的作用,另一方面又是结核分枝杆菌体内滞留造成潜伏感染的主要场所。巨噬细胞与结核分枝杆菌的相互作用对结核病产生较大的影响,因此探讨两者的相互作用机制对结核病的防治尤为重要。TLR2、TLR4主要表达于巨噬细胞,并以识别病原相关分子模式( pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)为基础,感知病原微生物存在。然后,通过胞内信号传递,或者直接触发胞内杀菌机制,或诱生免疫炎性因子从而扩大非特异性防御作用,或提供共刺激信号,诱导特异性免疫,一般兼而有之。因此,TLR2、TLR4是极为重要的固有免疫受体。
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Toll样受体与树突状细胞的研究进展
Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是机体感知微生物病原体并激活细胞直接产生免疫防御的天然免疫受体.TLRs在树突状细胞(Dendritic cell,DC)中的表达及树突状细胞的分化和信号转导,具有激活初始型T细胞,分泌各种免疫调节细胞因子,从而启动免疫应答的功能.不同的TLRs在同种DC或不同的DC31E群中可合成与释放不同的细胞因子.研究DC与TLRs可以进一步了解天然免疫和获得性免疫之间的联系,对于抗感染治疗、改进疫苗、诱导免疫耐受等研究具有重要意义.
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血小板膜糖蛋白研究进展
血小板膜糖蛋白(platelet membrane glycoprotein)是血小板膜内、膜表面及血浆中特定的血小板糖蛋白(glycoprotein,GP)成分.血小板膜糖蛋白在初的止血、血小板黏附到细胞外基质及随后的血小板聚集过程中发挥作用.除了作为黏附蛋白的受体,血小板膜糖蛋白还作为血小板特有的免疫受体及免疫原,起到重要的免疫学作用.现将其主要成分、主要功能、分析方法及临床应用方面的研究进展综述如下.
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海芋中海芋多糖的组成和含量测定
海芋为天南星科植物海芋Alocasis odora(Roxb.)K.Koch的干燥根茎或大根芋A.macrorrhiza(L.) Schott的根茎[1].具有清热解毒清肿散结的功效.现广泛用于治疗各种癌肿,已成为上海地区中医抗癌的有特色的常用药之一[2].海芋提取物也被用于治疗免疫抑制疾病[3].近年来,大量药理及临床研究表明,多糖类化合物是一种免疫调节剂,能激活免疫受体,提高机体的免疫功能,是很好的抗癌辅助治疗药物[4].有关海芋活性成分的文献报道很少[5],未见有关于其多糖成分的研究.本实验研究了海芋中海芋多糖的提取、分离、纯化方法及多糖组份和含量测定.
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TLR4信号转导通路与癫痫的研究进展
癫痫(Epilepsy,EP) 是一组由大脑神经元异常放电所引起的以短暂性中枢神经系统(CNS)功能失常为特征的慢性脑部疾病.海马是中枢神经系统内对癫痫敏感的脑区之一,癫痫发作可引起海马特定区域(如CA1、CA3)神经细胞凋亡或坏死[1],引起学习、记忆和认知损害,给病人的生活和工作造成极大影响.我国的癫痫患者约有900万,其中约75%~80%可用药物控制症状.但仍有20%~25%的患者无法用药物控制发作而成为难治性癫痫.临床上治疗癫痫的药物疗效并不满意,这说明需进一步研究癫痫的发病机制及治疗机理,为临床治疗提供新的思路和手段.免疫炎症反应在癫痫发生与进程中起重要作用.研究显示即使没有感染存在,受损或应激状态细胞发出的信号也能引发免疫反应[2].Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)是一个重要的天然免疫受体,它不仅能介导脂多糖等外源性配体引起炎症反应,还能介导受损或应激产生的内源性配体引发炎症反应.TLR4介导的信号通路能识别内源性配体参与癫痫所致炎症反应,其具体作用机制尚不完全清楚.
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髓样细胞触发受体样转录因子-1的研究进展
髓样细胞触发受体( triggering receptors expressed on mye-loid cells,TREMs)是免疫球蛋白超家族中的一个受体家族,人类TREMs基因簇定位于6号染色体的p21.1[1]。 TREMs家族中的成员都含有特征性的单一V形细胞外免疫球蛋白结构域,一个短胞质尾区和一个含有赖氨酸残基的跨膜结构域,从而可以与酪氨酸激酶结合蛋白12( DNAX-activation protein of 12 kDa,DAP12)信号通路相连接[2]。不同于其他的TREMs家族成员,在髓样细胞触发受体样转录因子-1(TREMs like transcript-1,TLT-1)的胞浆结构域还包含一个免疫受体酪氨酸抑制基序( ITIM),可以招募酪氨酸蛋白磷酸酯酶[3],因此认为TLT-1是TREMs受体家族中的抑制性成员。已有研究表明, TLT-1可以调节血小板的活化和炎症反应[4]。缺乏TLT-1的小鼠表现为血小板的聚集能力明显受损,容易出现内毒素血症引起的败血症性休克[5]。目前, TLT-1的接头异构体与短胞浆结构域已经被报道[6],这表明不同的TLT-1衍生物可能具有不同的细胞生物学功能。
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Toll样受体与抗感染免疫
Toll样受体家族是新近发现的天然免疫受体,它们不仅泛特异性地识别病原微生物的结构成分,而且也为获得性免疫中免疫细胞的活化提供共刺激信号,因此在抗感染免疫中具有重要作用.本文重点介绍Toll样受体与病原微生物结构成分的相应关系,信号转导途径及其他抗感染免疫中的作用.
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不明原因自然流产与蜕膜NK细胞表面活化性受体表达的相关性研究
探讨不明原因自然流产患者蜕膜NK细胞杀伤活性与其细胞表面活化性受体NKp46、NKp44、NKp30和NKG2D表达的相关性.选取21例早孕不明原因自然流产患者为病例组,25例正常早孕人流妇女为对照组,收集两组的蜕膜组织,Ficoll密度梯度离心分离淋巴细胞,MACS磁珠分选CD3- CD56+NK细胞.以K562细胞为靶细胞,用细胞染色及流式细胞技术检测两组蜕膜NK细胞杀伤活性,用流式细胞技术检测两组蜕膜CD56bright CD16-NK和CD56dim CD16+NK细胞上活化性受体NKp46、NKp44、NKp30和NKG2D的表达,并与NK细胞杀伤活性进行相关性分析.结果:(1)早孕蜕膜NK细胞具有杀伤活性;(2)病例组蜕膜NK细胞的杀伤活性较正常对照组显著增强(P=0.014);(3)病例组蜕膜CD56bright CD16-NK 细胞中NKp44的表达比正常对照组显著升高(P=0.021);病例组蜕膜CD56dim CD16+NK细胞中NKp46和NKp44的表达比正常对照组显著升高(分别P=0.026,P=0.041);其余活化性受体的表达两组未见明显差异;(4)蜕膜NK细胞杀伤功能与蜕膜CD56bright CD16-NK细胞中NKp44的表达呈显著正相关(r=0.677, P<0.05),和蜕膜CD56dim CD16+NK细胞中NKp46 的表达呈显著正相关(r=0.634,P<0.05).蜕膜NK细胞活化性受体NKp46和NKp44表达增加,从而使蜕膜NK细胞的杀伤功能增强可能在不明原因自然流产的发病中起重要作用.
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抗IgA Fc受体抗体的作用机制
体外实验和动物实验证实,抗IgA Fc受体I(FcαRI)单抗具有抑制炎症信号通路,治疗感染性疾病、改善免疫及非免疫相关肾脏疾病肾组织病变等作用.虽然早有研究证实抗FcαRI单抗的疗效与FcαRI中抑制性免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs,ITAM)介导的抑制性信号(ITAMi)有关,但直到近期ITAMi的分子机制才被阐明,即低亲和性配体或单克隆抗体与FcαRI结合后可促使FcαRI移位及含Src同源结构域2(Src homology 2,SH2)的酪氨酸磷酸酶1(SHP-1)在细胞膜脂质结构中募集,激活性受体与FcαRI等受体及SHP-1在细胞脂筏上的共区域化促进了大分子抑制体的形成,在SHP-1的作用下激活信号被抑制.这一机制的明确为IgA FcαRI单抗治疗肾脏疾病提供了新的理论依据.
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早期梅毒患者外周血单一核细胞Toll样受体2的表达
Toll样受体(Tnll-like receptors,TLR)是天然免疫受体,它既可以识别各种病原微生物,通过信号传导途径激活免疫细胞,引起天然免疫,又能进一步启动获得性免疫.TLR2可识别梅毒螺旋体的脂蛋白.研究发现,梅毒螺旋体膜脂蛋白既是梅毒螺旋体主要的免疫原,又具有强大的前炎症活性,在激活单核/巨噬细胞、内皮细胞中起着作用[1].为了探讨TLR2在早期梅毒发病机制中的作用,我们检测59例早期梅毒患者外周血CD14+单一核细胞TLR2的表达水平.
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核因子-kB在小鼠早期系统性白念珠菌感染中的作用
核因子-κB(NF-κB)是一种调控基因表达的DNA结合蛋白,可通过调控细胞因子、黏附分子、免疫受体等基因的表达,参与机体的各种炎症反应和免疫反应[1].我们通过建立系统性白念珠菌感染小鼠模型,用血小板活化因子(PAF),血小板活化因子抑制剂BN52021处理白念珠菌感染小鼠,观察不同时间点肾脏NF-κB P50的表达,同时检测脾脏肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌水平,肾脏菌落形成单位变化,以探讨NF-κB在白念珠菌感染过程中的变化及其作用.
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系统性红斑狼疮患者红细胞补体受体Ⅰ型和趋化因子受体的变化
红细胞上有多种胚系基因编码的蛋白质如补体受体Ⅰ型 ( complement receptor typeⅠ , CR1) 、趋化因子受体 ( chemo kine receptor,CKR) 、自然杀伤细胞增强因子 ( nature killer enhancing factor,NKEF) 、细胞分化抗原 58、 59、 55( CD58、 CD59、 CD55) 、细胞分化抗原 44s( CD44s) 等多种天然免疫受体和分子 , 由于红细胞数量的巨大 , 其在天然免疫系统中具有重要作用 , 红细胞 CR1和 CKR在炎症反应中起着重要调节作用 [1]. 我们的研究结果表明系统性红斑狼疮 ( SLE) 患者红细胞 CR1数量和 CKR活性明显下降 . 现报道如下 .
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Toll样受体与皮肤性病
Toll样受体(TLR)是新近发现的一类天然免疫受体,许多研究表明,TLR的适度激活能够启动天然免疫清除病原菌,但同时发现TLR的过度表达也可加重疾病的发生发展,这使人们认识到TLR在疾病发生发展和治疗中的重要作用.
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Card9蛋白在疾病中的作用机制
胱天蛋白酶寡集域蛋白(caspase recruitment domain containing protein 9, CARD9)是一个重要的衔接蛋白,位于细胞质内,存在于多种组织中,能选择性地结合到蛋白 BCL10,并作为免疫受体酪氨酸激酶活化模体(ITAM)、TLR、NOD2通路的媒介物,激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和酪氨酸激酶通路,激活 NF-κB ,进而激活下游信号分子,促进炎症因子产生[1]。CARD9在多种疾病中起着重要作用,能有效整合许多固有免疫受体识别信号,巨噬细胞和树突细胞内 CARD9高度表达使机体免疫力增强。近年发现CARD9和自发炎症障碍、自身免疫等疾病的发生有关,CARD9功能缺失突变和感染性疾病的发生有关等。现对CARD9在各系统疾病中的作用进行集中阐述。
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CpG 加入脂质体疫苗配方的效果
已经证明,脂质体疫苗配方中含有靶向天然免疫受体的刺激物会明显增加疫苗的免疫力。疫苗接种后,天然细胞群对免疫刺激物发生反应、吞噬和加工抗原,通过淋巴输入管道从注射点进入局部淋巴结。在这样的终端接受到的信号推动并塑造适应性免疫应答。然后效应淋巴细胞通过淋巴输出管离开淋巴结以执行其系统功能。作者直接将导管插入绵羊的淋巴管以详细研究疫苗用加入了 CpG 的基于脂质体投递系统接种后,在局部淋巴引流网络中发生的天然与适应性免疫应答,作者证明,CpG 诱导快速的中性粒细胞募集,提高树突细胞相关性抗原的输送,并影响加入输入淋巴的天然细胞的成熟作用,这转化成淋巴结封闭亦即 IFN-γ阳性 T 细胞诱导时间的延长和提高了 Ag 特异性 Abs 的生产。总结起来,此研究的结果可量化大动物模型中,在接种与人相似剂量的疫苗后免疫应答的体内实时动力学,此研究详细说明了许多免疫机理的强化,这些免疫机理是解释 CpG 当其用作为疫苗内佐剂时的免疫原性功能的理由。
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Toll样受体4研究进展
Toll样受体(Toll like receptor,TLR)是近几年发现的一类天然免疫受体,其分布十分广泛,主要表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、多形核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及自然杀伤细胞等表面,属于模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR),可对病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMP)进行识别、结合,并引发一系列信号转导,进而导致炎性介质的释放,在天然免疫防御中起着重要作用,并终激活获得性免疫系统.自从1997年Medzhitov等[1]率先报道了人类TLR以来,目前其家族成员至少有11个(TLR1~TLR11),它们可针对不同的病原体成分诱导精细的抗感染天然免疫.如TLR2介导对微生物脂蛋白(BLP)应答;TLR5介导对细菌鞭毛蛋白的免疫应答;TLR9对细菌的胞嘧啶核苷磷酸乌苷(CpG)DNA应答;TLR3对病毒的双链RNA应答;TLR7对咪唑喹啉家族的低分子质量成分1-异丁基-4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(商品名咪唑莫特)等应答;TLR4除了介导对内毒素/脂多糖(LPS)的应答外,还与许多临床疾病如大面积烧伤后引发的全身性炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、动脉粥样硬化、牙周炎等有关[2].因此深入了解TLR4不仅有重要的理论意义,且具有非常重要的现实意义.现就近年对TLR4的研究进展作如下综述.