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酪氨酸激酶受体B4及其相关配体B2双向信号对血管生成的调节作用及中药应用展望
Eph受体作为受体酪氨酸激酶家族(RTKs)大的的亚群,在与配体ephrin相互作用中,形成颇具特色的正、负信号通路;尤其是EphB4-ephrinB2双向信号对血管生成的调节作用,为相关领域科研和临床治疗带来了新的希冀.中医药通过活血、祛瘀、理气、化痰、补益等多种治疗手段参与人体机能的调节,对血管生成同样具有促进和阻抑的双向作用.近年来随着国内外对EphB4-ephrinB2双向信号和中医药应用领域探索的进一步深入,中医药对血管生成信号机制调控作用受到越来越多的关注;有研究显示血府逐瘀汤在促内皮细胞ECV304血管新生中上调EphrinB2的基因表达,为中医药研究ephrinB2-EphB4及其双向信号提供了线索.
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带6个组氨酸尾的可溶性GDNF第1受体的重组表达和活性分析
目的用DNA重组方法去除胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)受体(GFRα-1)基因3'-端的与细胞膜糖基化磷脂酰肌醇(GPI)相连的信号序列,使表达的GFRα-1以可溶性形式介导GDNF的作用.方法设计-对引物,其中下游引物含有6个组氨酸密码子序列,以人GFRα-1全长cDNA为模板,PCR扩增编码可溶性GFRα-1序列并亚克隆于pBK-RSV真核表达载体,转染COS-7细胞,收获培养上清,进行SDS-PAGE及Western免疫印迹分析;使用钴离子金属螯合层析柱进行纯化;检测RET酪氨酸磷酸化以鉴定其生物学活性. 结果Westem免疫印迹证实培养上清液中有分子量为60kD的特异阳性条带,与糖基化的GFRα-1分子量相符;金属螯合层析得到纯度达90%以上的重组GFRα-1蛋白,每ml COS-7培养上清中含有0.5μg. 结论带6个组氨酸尾的重组可溶性GFRα-1能够介导GDNF的作用,可引发酪氨酸激酶RET的磷酸化.
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Sprouty及其在心血管疾病中的作用研究进展
Sprouty是一类在全身组织广泛表达的软脂酰化磷蛋白,在机体的信号转导,尤其是受体酪氨酸激酶途径中具有重要调节作用.Sprouty的异常表达与许多神经系统、生殖系统、循环系统疾病有重要关系.本文总结了sprouty的结构特点、生理功能及其与细胞信号转导的关系,重点阐述其对心脏、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和新生血管的作用,为心血管疾病的预防和治疗提供新的思路.
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中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识
一、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变检测的临床意义EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶,该区域的激活即磷酸化对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义。因此,EGFR作为癌症治疗的分子靶标受到普遍关注,并陆续开发出了吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)和埃克替尼( icotinib)等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)和抗EGFR抗体等[1-4]。
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中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识(2016版)
一、表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变检测的临床意义
EGFR 是一种跨膜受体酪氨酸激酶,该区域的激活即磷酸化对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义。因此,EGFR 作为癌症治疗的分子靶标受到普遍关注,并陆续开发出了吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼( erlotinib)和埃克替尼(icotinib)等EGFR 酪氨酸激酶抑制剂( tyrosinekinase inhibitor,TKI)和抗EGFR 抗体等[1-4]。 -
c-kit信号在人结直肠黏液性腺癌发生发展中的作用机制研究
结直肠癌是目前危害人类健康较为常见的恶性肿瘤之一;其发病率和致死率分别位居所有恶性肿瘤的第三位和第四位。结直肠黏液性腺癌( colorectal mucinous adenocarcinoma, CRMAC )约占结直肠腺癌的20%;其肿瘤组织内含有大量的细胞外黏液,肿瘤恶性程度高,侵袭及转移能力强,因此,该类型肿瘤患者预后较差。有关CRMAC的发病机制仍未明了。近年来的报道表明受体酪氨酸激酶( RTKs)家族与多种类型的黏液性腺癌的发生发展密切相关。 c-kit属于该家族成员,在与其配体SCF结合后可激活下游的信号通路,进而调节细胞的生物活性。研究证实,高表达c-kit蛋白的结直肠肿瘤增殖和浸润能力均较强,且患者预后很差。据此,我们推测c-kit信号很可能在CRMAC发生发展过程中也起到一定的作用。本研究利用野生型C57 BL小鼠和c-kit功能缺失突变小鼠( Wads-/-),通过腹腔注射AOM及喂食DSS的方法成功建立了CRMAC动物模型,同时利用人结直肠癌细胞系HCT-116,探讨了c-kit信号在CRMAC发生发展过程中的可能调控机制。 AOM+DSS诱导37周后,HE染色、Alcian blue染色和MUC2免疫荧光染色证实所有野生型(15只)和Wads-/-(5只)小鼠均发生了结直肠腺癌,其中约50%的野生型小鼠为CRMAC,而无一例Wads-/-小鼠为CRMAC,且 CRMAC 肿瘤细胞恶性程度更高、穿透基膜浸润至黏膜下层。在野生型小鼠的CRMAC中,c-kit活性及其下游的促黏液分泌因子Math1的表达均较非CRMAC和正常小鼠黏膜上皮显著增高,提示c-kit可能通过上调Math1的表达促进CRMAC的发生。在体、离体实验均表明过表达c-kit还可抑制p53、同时增加cyclin D1的表达进而促进CRMAC细胞的增殖,并且可通过上调ETV4的表达来增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力;反之,运用Imatinib抑制c-kit活性后,肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力均受到明显的抑制。综上,本研究初步证明了c-kit可以促进CRMAC的发生、增殖和侵袭,为该疾病的临床诊疗提供了新的理论依据和治疗靶点。
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晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶小分子抑制剂靶向治疗现状和展望
近年来,分子靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗可供选择策略之一.表皮生长因子受体(EGFR)通路作为促进肿瘤细胞增殖和侵袭的关键信号转导通路日益受到人们关注.针对该信号通路进行干预成为一个有前途的肺癌治疗策略.其中,特别是EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂(EGFR-TKI)已成为肺癌治疗领域研究的热点.
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血管生成素-1与炎症关系的研究进展
1 引言人类内皮细胞平均总面积超过1000 m2,约为表皮总面积的600倍,广泛分布于血管腔内侧面,组成了一层较为稳定的屏障将血液与内皮下组织分隔开来.近的研究显示,血管内皮细胞在炎症过程中发挥着重要的作用,它可调节血管的通透性,影响炎症细胞的局部浸润.在炎症反应过程中,随着血管内皮细胞的激活,表面黏附分子的表达增加,炎症细胞附壁、移行,激活的内皮细胞通过氧自由基、钙离子超载等因素加重局部的损伤和炎症反应.炎症反应在许多疾病的发生、发展过程中发挥着重要的作用,人们很早就认识到类风湿性关节炎、急性肺损伤、银屑病等疾病与炎症反应密切相关.在动脉粥样硬化的进程中炎症反应也发挥着重要的作用.通过抑制炎症反应来减少组织器官损伤、控制疾病的进程一直是一种有效的治疗策略.血管生成素-1(Angiopoietin-1,Ang-1)是血管生长素家族成员之一,它可通过激活其受体酪氨酸激酶Tie-2抑制内皮细胞凋亡、促进内皮细胞生存,并促进内皮细胞出芽及迁移,稳定血管.越来越多的实验表明Ang-1在干预内皮细胞的炎症反应中发挥着重要作用.本文根据目前的研究现状,对Ang-1在炎症反应中的作用及其机理做一简要综述.
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RON基因反义核酸真核表达载体的构建及其对A549的体外作用
目的肺癌的发生是多因素作用的结果,RON基因参与其中,但它在肺癌的基因治疗中意义尚不明确.本研究旨在探讨RON能否作为肺癌的基因治疗靶点及针对该基因跨膜区段(RONm)反义核酸对肺癌细胞的生物学功能的影响.方法从人肺鳞癌细胞提取总RNA进行RT-PCR、T载体克隆和测序,获得RON基因的跨膜区段,并将其反向插入真核表达载体中,转染肺癌细胞,利用ELISA检测细胞模型RON基因表达后的蛋白水平,同时利用MTT和细胞记数方法监测细胞的生物学活性的变化.结果用RT-PCR亚克隆RONm,测序结果与GenBank(X70040)一致.构建的RONm反义真核表达载体,转染后的肺癌细胞株A549 RON基因表达量和细胞活性明显降低.结论成功构建RONm反义核酸真核表达载体,RON能作为肺癌的基因治疗靶点;RONm反义核酸可有效抑制RON基因的表达阳性肺癌细胞的生长,为进一步研究将RONm反义核酸作为一种的肺癌基因治疗方法打下了分子生物学基础.
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FMS样酪氨酸激酶3及其突变与白血病
FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase-3,FLT3),也称为胎肝激酶2(fetal liver kinase-2, FLK-2)和人干细胞激酶1(human stem cell kinase-1, STK-1),是Ⅲ型受体酪氨酸激酶(class Ⅲ receptor tyrosine kinase, RTKⅢ)家族成员之一,于1991年由两个研究小组分别克隆.FLT3与其他RTKⅢ家族成员包括集落刺激因子1受体(CSF1R或FMS)、血小板衍化生长因子(PDGFR)、干细胞因子受体(KIT)等基因序列非常相似,其蛋白结构均包括5个Ig样结构域组成的胞外区,一个跨膜区,一个近膜区(juxtamembrane, JM),以及胞内由激酶插入区分隔而成的两个酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)区.
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氨酸激酶信号级联与支气管哮喘发病的关系
支气管哮喘的发病机制涉及炎症细胞和气道结构细胞、细胞因子、趋化因子、生长因子和炎症介质的相互作用.酪氨酸激酶信号级联在变应性气道炎症中起重要作用,活化的酪氨酸激酶激活了多重下游信号转导途径如磷酯酰肌醇3激酶、丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB,导致细胞的分化、存活、增殖、脱颗粒和趋化.
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蛋白激酶在骨关节炎软骨细胞信号转导中的作用
蛋白激酶,特别是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)和受体酪氨酸激酶(receptor-tyrosine kinases,RTKs)通过调节细胞内信号转导通路,在哺乳动物的细胞内发挥重要的作用,涉及到细胞的增殖、分化、凋亡、细胞因子的反应、基质金属蛋白酶的表达并参与细胞内的信号转导等.在关节软骨的退变和骨关节炎(osteoarthritis,OA)的病程中,蛋白激酶参与的信号转导通路发挥了重要的作用,目前已经证实参与了OA发病的MAPK和RTK有c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),p38激酶(p38 kinase)和细胞外信号调节激酶(extracellular sigal-regulated protein kinase,ERK).此外,JAK激酶/信号转导和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路也可能参与了这一过程.MAPK可以通过自身磷酸化引起活化,而这一过程需要其上游激酶,如MKK、MKKK以及MKKKK的诱导.明确MAPK信号转导通路在关节软骨退变过程中的作用对发现OA治疗的新方法有关键的意义.
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子宫内膜癌抑癌基因PTEN突变和表皮生长因子受体表达的关系
定位于染色体10q23的PTEN基因,是第一个被发现的具有磷酸酶活性的抑癌基因[1],该基因的缺失与突变发生于多种恶性肿瘤.表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶超家族中的一员,与PTEN蛋白有相反的酶活性.本研究对PTEN基因及EGFR在子宫内膜癌发生、发展中的作用及相互关系进行初步探讨.
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FLT3基因及其突变与急性髓细胞性白血病
FLT3属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTK),是急性髓细胞性白血病(AML)易发生突变的基因.近年来研究发现,FLT3基因的突变、过度表达与急性髓细胞性白血病的发生和预后评估密切相关,以FLT3突变作为靶点正在成为白血病治疗的一种新策略.同时,FLT3有可能为微小残留病的检测提供一种新的标志.本文就目前FLT3的研究现状作一综述.
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Ephrin配体和Eph受体酪氨酸激酶家族在眼部血管发生中的作用
在正常发育以及多种疾病过程中血管发生都发挥着重要作用,包括肿瘤血管发生、缺血性修复以及损伤愈合等.近年来,人们逐渐关注到Eph受体和其配体在血管形成以及血管发生中的作用.Eph受体家族是大的受体酪氨酸激酶系统,Eph受体和它们的膜锚定配体Ephrin的特点是能够介导双向信号,传递位置导向信息,作用于发育中的血管系统细胞,控制动静脉非对称地建立,从而起着装配新生血管的作用.Ephrin/Eph系统在眼部血管发生相关疾病中的作用也越来越受到关注,目前已在角膜、视网膜以及脉络膜的新生血管上发现Ephrin/Eph系统具有作用.本文介绍Eph-fin配体和Eph受体酪氨酸激酶家族,综述其在眼部血管发生中的作用.
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关键词:
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配体诱导受体酪氨酸激酶活化的结构基础研究进展
受体酪氨酸激酶(RTK)家族是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性的单次跨膜受体,它们在调控与细胞增殖、分化等相关的信号转导通路中起关键作用.它与配体结合后引起二聚化或结构重排而使胞内区的酪氨酸(Tyr)被自磷酸化.Tyr的自磷酸化一方面可以激活胞内PTK区的活性,另一方面可以为下游的信号蛋白提供结合位点从而完成活化过程.本文对RTK家族成员的晶体结构及其活性调节机制的研究进行了综述,阐述了由配体诱导RTK活化的结构基础,并简要讨论了RTK抑制剂可能的作用靶点.
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SU11274衍生物的合成及受体酪氨酸激酶抑制活性评价
目的 合成SU11274衍生物并对其进行受体PTK抑制活性评价.方法 合成了用乙二胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、1,6-己二胺替代SU11274哌嗪基团的4个SU11274新衍生物,结构经1H-NMR和ESI-MS验证.采用ELISA方法对这4个化合物进行了受体PTK抑制活性评价.结果 合成的4个SU11274衍生物(5a,5b,5c,5d)均为新化合物.生物学评价结果显示化合物5b的受体PTK抑制活性要显著优于SU11274,化合物5c有非常显著的受体PTK抑制活性,而5a和5d则较弱.结论 SU11274的哌嗪基团被不同二胺取代会影响化合物的受体PTK抑制活性.
关键词: SU11274衍生物 合成 受体酪氨酸激酶 抑制活性 -
蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物
细胞信号转导(signal transduction)在细胞的代谢、分裂、分化、生物功能及死亡过程中起着重要作用,肿瘤的发生和发展与细胞信号转导过度激活有关.本文简要阐述了蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)介导的信号转导途径,分别介绍了受体酪氨酸激酶介导的Ras/Raf/MAPK和PI-3K/Akt途径,非受体酪氨酸激酶介导的Src、Bcr-Abl和JAK/STAT途径.以此5条信号转导通路中参与的重要蛋白分子为靶点,统计和介绍了相关的已经上市或处于临床研究的抗肿瘤药物.
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血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族的受体酪氨酸激酶与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后等密切相关.近年来,许多以此为靶点的新的抗肿瘤药物和治疗方法陆续被开发.综述了作用于VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂bevacizumab,PTK787,BAY 43-9006,SU11248和ZD6474的研究进展.
关键词: 血管内皮细胞生长因子受体 受体酪氨酸激酶 肿瘤