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小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂研究进展
目的 介绍小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,为其深入研究提供参考.方法 查阅、总结近几年国内、外有关文献.结果与结论 靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂研究有了长足进展.随着小分子酪氨酸激酶抑制剂的作用机制及构效关系研究的不断深入,为该类抑制剂的合理药物设计提供可能,评价更加成熟,在抗肿瘤领域有较为广阔的应用前景.
关键词: 受体酪氨酸激酶 小分子酪氨酸激酶抑制剂 抗肿瘤作用 -
靶向HER2/neu受体酪氨酸激酶抗肿瘤药物研究进展
目的介绍近年来靶向作用于HER2/neu受体酪氨酸激酶抗肿瘤药物的作用机制和其研究进展.方法检索国内外相关资料,并进行汇总、分析和综述.结果针对HER2/neu受体酪氨酸激酶的靶向抗肿瘤药物有单克隆抗体、双特异抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂等多种类型.结论HER2/neu受体可以成为抗肿瘤有效的靶点;小分子酪氨酸激酶抑制剂将会给抗肿瘤药物的选择开辟广阔的空间.
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抗肿瘤新药——舒尼替尼
美国FDA于2006年1月26日批准上市的苹果酸舒尼替尼(sunitinib,商品名Sutent),是一种专门抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子化合物,由Pfizer Labs生产,用于治疗甲磺酸伊马替尼不耐受或者病情恶化的胃肠道间质细胞瘤.舒尼替尼的化学名称为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺,苹果酸.分子式为C22H27FN4O2·C4H6O5,相对分子质量为532.6.其化学结构式见图1[1].
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胶质细胞源性神经营养因子及其受体在小鼠肾发育中的表达
目的 探讨胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)及其受体alpha 1(glial cell line-derived neurotrophic factor family receptor alpha 1,GFRα1)和受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RET)在小鼠肾发育过程中的表达和作用.方法 应用免疫组织化学和蛋白印迹技术对胚龄(embryonic days,E)12 d、14 d、16 d、18 d胎鼠和生后(neonatal days,N)1 d、7 d、14 d、21 d、40 d仔鼠肾组织中GDNF、GFRα1和RET的表达进行定位观察和定量检测.结果 免疫组化结果:在肾早期发生过程中,GDNF、GFRα1和RET均有表达.输尿管芽可见GDNF、GFRα1和RET的微弱表达;生后肾组织可见GDNF和GFRα1的微弱表达.肾小体发育过程中,在小泡体、逗号小体和S小体阶段可见GDNF和GFRα1的表达明显增强;在毛细血管袢期肾小体和未成熟期肾小体可见GDNF和GFRα1的表达减弱;肾小体发育成熟后,可见GDNF和GFRα1的表达消失.肾泌尿小管发育过程中,在肾小管(近端小管和远端小管)可见GDNF和GFRα1的表达;在集合管可见GDNF、GFRα1和RET的表达.在成熟肾中,GDNF和GFRα1定位表达于肾小管和集合管;RET定位表达于集合管.蛋白印迹结果:随着肾逐渐发育成熟,GDNF、GFRα1和RET在肾中表达量先递增, GDNF在E 18 d时表达量高,GFRα1和RET在N 1 d时表达量高;随后,GDNF、GFRα1和RET在肾中表达量逐渐减少.结论 GDNF/GFRα1/RET信号通路对肾发育各阶段及成熟肾功能的维持起重要作用.
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表皮生长因子受体对肝细胞增殖的调控作用
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)属于受体酪氨酸激酶超家族成员,广泛表达于哺乳动物的各种组织细胞,是一多功能的膜蛋白.它能与多种配体结合而发生二聚化,从而调节细胞的生长、增殖和分化.在包括肺癌、膀胱癌和乳腺癌等多种组织中,存在EGFR信号通路的高度激活.近年来的研究表明,EGFR信号转导网络在肿瘤的发生和发展过程中发挥了重要的作用.新的研究表明,EGFR与肝细胞的增殖密切相关.
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Gas6/Axl信号与血管新生
生长停滞特异性蛋白6 (growth arrest specific protein 6,Gas6)是一种分泌型维生素K依赖性蛋白质,与蛋白质S具有43%的同源性[3],广泛表达于各类细胞.Gas6的受体为TAM受体(属于受体酪氨酸激酶RTK家族),包括Mer、Axl和Tyro-3,均属于跨膜蛋白.Axl初是在人类慢性髓性白血病细胞中被发现,在机体中广泛表达,如单核-吞噬细胞、血小板、心脏、骨骼肌、肝脏、肾脏和睾丸等[2].Gas6与受体Axl结合后可调节细胞的存活、增殖、迁移和吞噬等多种生理功能,参与炎症、自身免疫、血栓和止血、恶性肿瘤等多种病理过程[3].
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盘状结构域受体酪氨酸激酶1与炎症关系的研究进展
盘状结构域受体酪氨酸激酶1(DDR1)是新发现的一种受体酪氨酸激酶,可以与其配体——胶原蛋白特异性结合,而这种结合可导致位于胞内区的酪氨酸激酶缓慢而持续的磷酸化,这种磷酸化可参与细胞的增殖、分化、黏附、迁移以及炎症信号通路的活化,进而导致多种病理学的改变,如纤维化和恶性肿瘤的发生、发展.同时,DDR1还可参与多个脏器的炎症反应,如肝炎、肾炎、中枢神经系统炎症等.未来,需进一步研究DDR1是否参与其他脏器的炎症反应,力求全面反映DDR1在炎症中所发挥的作用.
关键词: 盘状结构域受体酪氨酸激酶1 受体酪氨酸激酶 炎症反应 -
膀胱癌受体酪氨酸激酶基因及蛋白的表达
目的 检测膀胱癌受体酪氨酸激酶(RTKs) mRNA和蛋白的表达,探讨有前景的膀胱癌生物标志物及可能的药物靶点.方法 分别采用实时定量PCR芯片技术及蛋白芯片技术,检测浸润性膀胱尿路上皮癌组织中RTKs mRNA及蛋白的表达,以正常膀胱组织作为对照.使用生物信息学方法对检测结果进行比较分析.结果 RTKs家族中的TGFA、STAB1、SERPINE1、ANGPT2、SPINK5、ANGPTL1、PROK1、MDK、CXCL9、GRN、RUNX1、VEGFA、TGFB1在膀胱癌组织中的表达显著上调,EDIL3、FIN、CCL2、PDGFD、FGF13、KITLG、FGF2、SERPINF1、TNF显著下调.ALK、Btk、EphB2、ErbB4、PDGFR-α、ROS、Tie-2、Tyk2、VEGFR3蛋白在膀胱癌组织中高表达,FRK、Fyn、IGF-IR、Insulin R、Itk、JAK1、JAK3、LCK蛋白低表达.结论 靶向血管内皮生长因子/血小板衍生生长因子药物可能在治疗膀胱癌方面发挥积极作用.
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FLT3-ITD突变检测及其临床意义
Fms样酪氨酸激酶-3(fns-like tyrosine kinase-3,FLT3)是Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员,在约20%~30%的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者中FLT3基因中外显子14和15存在内部串联重复(FLT3 internal tandem duplication,FLT3-ITD),近年来对于FLT3突变的检测、预后意义以及FLT3抑制剂的应用研究比较深入,本文对此作一综述.
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Mer基因过表达对内皮细胞株HMEC-1细胞血管形成的影响及其机制探讨
目的 探讨受体酪氨酸家族成员Mer基因对体外血管形成过程的影响及其具体作用机制.方法 利用脂质体法将人全长Mer基因真核表达质粒转染到内皮细胞株HMEC-1细胞中,G418筛选转染细胞得到阳性克隆,利用PCR和Western blot分别在mRNA和蛋白水平验证转染情况.利用Transwell和Matrigel分别观察Mer基因过表达对于内皮细胞迁移能力和血管形成能力的影响.通过荧光定量PCR筛选血管内皮生长因子(VEGF)-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D以及血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2基因的表达情况.结果 经过G418筛选后,PCR和Western blot检测结果显示Mer基因在阳性克隆细胞中有较高水平表达,分别较空质粒对照组上升3.61倍和2.12倍;高表达Mer的HMEC-1细胞迁移能力[迁移到Transwell下室壁的细胞为(21±6)/视野]较对照组[(36±11)/视野]明显下降.体外血管形成实验也表明高表达Mer基因的HMEC-1细胞血管形成能力明显下降,抑制率为76.9%;荧光定量PCR结果显示VEGF-C和VEGFR-2表达明显下降,VEGF-C表达量为对照组的44.7%,VEGF-C表达为对照组的25.6%.结论 Mer过表达可以显著抑制HEMC-1细胞的迁移能力和血管形成能力,并且可能是通过VEGF-C/VEGFR-2信号途径发挥作用.
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Mer基因在急性髓系白血病中的异常表达
Mer基因是Axl受体酪氨酸激酶家族中的一员,定位于2q14.1,全长为130 755 bp,包括19个外显子,Mer mRNA共3632 bp,编码由999个氨基酸组成的相对分子质量为(18~20)×103的蛋白.Mer在正常的外周血和骨髓中表达于单核细胞,而在正常的粒细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞均不表达,但在部分恶性血液病细胞株中发现有Mer的异常表达[1],提示可能与部分血液肿瘤发生发展有关.我们利用流式细胞术和RT-PCR方法分别在蛋白和mRNA水平检测32例急性髓系白血病(AML)患者骨髓中Mer的表达,并初步探讨其与疾病发生发展的关系.
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Axl及其配体蛋白Gas6在急性白血病中的表达及其与诱导缓解治疗疗效之间的关系
Axl属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTK)家族成员,在基因转录调节中起重要作用,参与对细胞存活、增殖、黏附、迁移及抗凋亡的调节[1-2].Gas6为Axl的生物配体,已经发现Gas6-Axl与多种肿瘤细胞的增殖、存活、血管发生、侵袭有关[3-5].Hong等[6]在关于Gas6-Axl与白血病细胞株的体外研究中,发现Gas6-Axl可激活PI3K/Akt和Raf/MEK/ERK信号通路,从而介导白血病细胞多药耐药的发生.目前有关Gas6-Axl在急性白血病(AL)患者中的表达情况及其与多药耐药的关系报道甚少,为此我们采用实时定量RT-PCR法检测74例AL患者骨髓单个核细胞(MNC)中Axl、Gas6 mRNA的表达水平,并分析二者间的相互作用及其与临床疗效、多药耐药的关系.
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白血病患者Flt-3基因突变检测及临床意义
Flt-3基因是近年来发现的早期造血细胞生长因子受体基因,属Ⅲ型受体酪氨酸激酶.Flt-3与其配体(FL)结合后能通过信号传导途径对造血干/祖细胞的增殖和分化起重要的调节作用.Flt-3基因突变已经被公认是急性髓系白血病(AML)中发生率高的一种基因改变,与白血病的发生和发展存在密切关系[1],且为预后不良的独立指标.我们在前期研究中,发现了急性白血病细胞株Flt-3基因存在近膜区突变型内部串联重复(internal tandem duplication,ITD).在此基础上对118例恶性白血病患者外周血单个核细胞(MNC)的Flt-3基因突变情况进行了检测.
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FLT3与急性白血病的关系
FLT3属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTK),与其配体(FL)在造血干/祖细胞的增殖和分化中起重要的调节作用.近年来研究发现,FLT3基因的突变、过度表达与急性白血病的发生密切相关,以突变FLT3作为靶点已成为白血病治疗的一种新策略.
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ESMO2014:结直肠癌药物治疗新靶点
在第39届欧洲临床学年会(ESMO2014)上,来自意大利的F.DiNicolantonio介绍了结直肠癌的药物治疗新靶点。美国癌症和肿瘤基因组图谱(TCGA)网络对结直肠癌(CRC)样本的分析发现有很多遗传学改变可解除对5种主要信号转导途径的管制:WNT、TGF-β、p53、PI3K和受体酪氨酸激酶(RTK)-RAS信号通路。每个肿瘤中可同时存在3种或更多途径的调节紊乱。如何利用这一点呢?举个简单易行的例子,有一些分子改变可影响RTK的几个编码基因(包括RET、ERBB3、FGFRs、TRKs、PDGFRA、ALK和KIT),TCGA数据显示其发生率很低(0.5%~2%)。需要进行更大规模的研究来确定其在普通CRC人群以及不同分子亚型中的发生率。PI3K信号通路的基因调节紊乱可能意味着额外的药物靶点,包括IGF2、PIK3CA、PTEN或PIK3R1。
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表皮生长因子受体与肺部疾病
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是第一个被发现并克隆的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK),是细胞生长、分化和存活的重要调节因子.近年来对EGFR的研究取得了一些重要进展,其所介导的信号传导效应具有多向性,包括增殖、迁移、细胞分化和内环境的稳定等,并与细胞的再生和恶性肿瘤的发生、发展密切相关,本文就EGFR的结构、信号传导及其与肺部疾病的关系作一综述.
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酪氨酸激酶信号级联与支气管哮喘发病的关系
支气管哮喘的发病机制涉及炎症细胞和气道结构细胞、细胞因子、趋化因子、生长因子和炎症介质的相互作用.酪氨酸激酶信号级联在变应性气道炎症中起重要作用,活化的酪氨酸激酶激活了多重下游信号转导途径如磷酯酰肌醇3激酶、丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB,导致细胞的分化、存活、增殖、脱颗粒和趋化.
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Ephs/ephrins的结构功能与恶性脑胶质瘤
受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinases, RTK)家族成员 Ephs及其配体ephrins在胚胎发育尤其是中枢神经系统的发育中的作用是目前的研究热点之一.近年来,学者们对Ephs 和 ephrins诱导恶性肿瘤的发生发展过程产生了极大的兴趣.早在1990年,筛选上皮细胞cDNA文库时EphA2首次被发现,同年,ephrinA1作为一种新型肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-a,TNF-α)被发现,可诱导人脐静脉内皮细胞基因产物产生[1].但后来才发现ephrinA1是EphA2的配体.自此,EphA2 和 ephrinA1在恶性肿瘤的发病机制中经常同时出现共同发挥作用,具体机制复杂,至今还没有完全阐明.本文重点综述了Ephs及其配体ephrins的结构、生理功能及在恶性脑胶质瘤中的作用,Ephs-ephrins系统有望成为恶性肿瘤诊断和特异靶向治疗的新靶点.
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TAM 受体酪氨酸激酶在系统性红斑狼疮发病中作用的研究进展
TAM 受体酪氨酸激酶(Tyro3/Axl/Mer receptor tyrosine kinase)是蛋白酪氨酸激酶受体亚家族的成员之一,主要由Tyro3、Axl 和 Mer 三分子组成,含有胞外区、胞内区和跨膜区结构,主要在单核细胞、DC 细胞、未成熟的 NK 细胞、睾丸Sertoli 细胞以及眼部视网膜色素上皮(retinal pigment epithe-lium, RPE)细胞等细胞膜表面表达。生长阻抑特异性蛋白6(growth-arrest specific protein 6,Gas6)和蛋白 S(protein S)是它们共同的配体。研究表明,TAM 受体酪氨酸激酶在凋亡细胞的清除、固有免疫应答以及炎症反应中有重要作用。 SLE是一种具有复杂免疫学异常的自身免疫病。其主要特征是多系统、多器官损害并伴有广谱自身抗体的产生。虽然其病因和发病机制不十分清楚,但越来越多的研究表明,凋亡细胞清除障碍、固有免疫调节异常以及炎症反应失调,特别是Ⅰ型干扰素信号通路的异常应答与 SLE 的发病密切相关。因此,TAM 受体酪氨酸激酶在 SLE 发病中的作用也受到了广泛的关注。
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EGFR VEGFR-3 PDGFRa在三阴乳腺癌中的表达及其临床意义
近年来,寻找三阴乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)新的治疗靶点成为国际上乳腺癌研究的新热点,表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)、血小板源性生长因子受体a (PDGFRa)等是被广泛研究的具有受体酪氨酸激酶(PTK)活性的受体.研究发现,包括表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)及转化生长因子-α(TGF-α)等多种生长因子与其同源受体结合以后,即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式激活Raf-MEK-ERK通路[1],一旦该通路发生过度激活,细胞增殖加速、细胞生存期延长和新生血管的生成可导致肿瘤的形成及发展.