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蛋白质组技术在中药药理研究中的应用
蛋白质组学的研究是比较细胞在不同生理或病理条件下蛋白质表达的异同,对相关蛋白质进行分类和鉴定,目的在于寻找到具体的分子靶点.利用双向凝胶电泳、液相色谱、质谱、生物信息学、Western Blot以及免疫共沉淀等技术,进行蛋白质鉴定、翻译后修饰、蛋白质功能确定等研究.中药是通过多成分、多靶点的整体调控作用来系统纠正疾病造成的机体失衡.采用蛋白质组学技术,可能获得中药作用的分子靶点,探讨其在分子水平的作用机制.本文主要综述了蛋白质组学技术在中药药理研究中的应用,分析了研究中面临的问题.
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多成分多靶点是对中药作用机制的表面认识
对中药方剂的作用机制研究,是中药科学发展的必然要求,是促进中药国际化应用的重要基础,应用现代科学理论和技术方法探索中药的作用机制,成为中药研究的重要内容."多成分多靶点"的作用模式是近年来对中药作用机制的一种认识,对中药的研究发挥了一定的指导作用.本文根据近年来中药作用机制研究的进展和国内外对药物作用机制的研究趋势,认为中药作用机制实际上是两个复杂系统的相互作用,即药物有效成分组成的复杂物质体系和病理条件下药物作用靶点组成的复杂生物体系.正是由于这两个复杂体系的相互作用才达到了药物治疗疾病的目的.因此,本文通过大量资料分析认为,多成分多靶点解释中药的作用机制并不能反映中药的作用特点和机制,尤其不能反映药物多成分的有机组合和病理情况下的多靶点相互关联性的变化.中药的作用是由多种有效成分有机组合的物质组合与多种疾病相关靶点综合影响而相互作用产生的,这两个复杂体系的相互作用,可以用中药有效成分组来描述.
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冠心病血瘀证转录组学研究——病证结合生物标志物研究思路与方法
中医证候的生物学基础研究是影响中医学发展与创新的重大科学问题,证候相关生物标志物及中药干预调控网络的研究对于在证候标准规范的基础上进一步提高诊断效能和临床疗效具有重要意义.因此,在前期冠心病证候标准规范研究的基础上,本项目组以冠心病心绞痛血瘀证为切入点,从分子生物水平对证候进行了深入研究.第一,通过采集累计312例患者外周血基因信息,运用差异显示法、实时定量聚合酶链式反应(Real-time polymerase chain reaction,Real-time PCR),斑点杂交法,高通量芯片,测序等方法,确立了冠心病血瘀证长链非编码核糖核酸-微小核糖核酸-信使核糖核酸(long noncoding ribonucleic acid-micro ribonucleic acid-messenger ribonucleic acid,lncRNA-miRNA-mRNA)3个层面的潜在生物标志物.第二,在前期筛选出的差异基因的基础上,运用生物信息学分析结合细胞功能学验证的方法,构建了冠心病血瘀证基因miRNA-mRNA以及IncRNA-miRNA-mRNA 2个水平的调控网络.第三,基于血瘀证差异基因及调控网络,通过累计202例活血化瘀中药干预冠心病心绞痛血瘀证患者的随机对照试验,治疗前后共计400余人次的基因检测,以及活血化瘀中药处理相关细胞模型的体外实验,从基因-蛋白-功能3个层面研究中药作用机制,从分子水平揭示了活血化瘀中药干预冠心病血瘀证的基因调控网络机制.本研究将相关的分子生物学技术及生物信息学方法引入证候的生物学基础研究,建立了一套证候相关生物标志物的研究方法,为证候实质的研究提供了新思路.
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消瘀降脂胶囊对高脂饮食诱导的高脂血症兔模型的降脂作用及相关机制研究
目的 观察消瘀降脂胶囊对实验性高脂血症形成的影响及机制研究.方法 雄性新西兰兔40只,以普通饲料喂养观察1周后随机分为5组,即正常对照组、模型组、阿托伐他汀组、消瘀降脂胶囊组以及联合给药组.连续给药10周后,采集血样、肝脏以及小肠.检测血脂四项以及血清中LDL-R、APB 100、SREBP2、PCSK9,肝脏中HMGCR、PPAR-γ、LPL、MTP以及小肠NPC1L1.结果 连续给药10周后,与模型组比较,各给药组的TC和LDL-c水平均显著降低(P＜0.05),与阿托伐他汀组相比,消瘀降脂胶囊组的TC、TG、HDL-c以及LDL-c水平均无显著性差异(P＞0.05);同时,与阿托伐他汀组相比,联合给药组的TC以及LDL-c显著性降低(P＜0.05);相比于模型组,消瘀降脂胶囊组的NPC1L1、HMGCR水平显著性降低(P＜0.05),LPL、LDLR、PPAR-γ水平显著性增加(P＜0.05),而MTP、Apo-B 100、PCSK9、SREPB-2未见显著性变化(P＞0.05);与模型组相比,阿托伐他汀组的HMGCR、Apo-B100水平显著性降低(P＜0.05),PCSK9、PPAR-γ、SREPB-2水平显著性升高(P＜0.05),而NPC1L1、LPL、MTP水平未见显著性变化(P＞0.05);与模型组相比,联合给药组的NPC1L1、HMGCR、Apo-B 100显著性降低(P＜0.05),LPL、LDLR、PPAR-γ、SREPB-2显著性升高(P＜0.05),而PC-SK9以及MTP均未见显著性变化.结论 消瘀降脂胶囊与阿托伐他汀均可以显著性地预防高血脂形成,且药效相当;消瘀降脂胶囊通过对相关酶或者脂质代谢受体的调控,抑制小肠中的胆固醇吸收以及肝脏细胞内胆固醇合成,并加强血液中甘油三酯水解等药理作用,终发挥高血脂的预防作用.同时,消瘀降脂胶囊与阿托伐他汀联用的降脂作用显著优于消瘀降脂胶囊或阿托伐他汀单用,提示两者具有一定的协同降脂作用.
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基因芯片技术与中药研究——中药基因组学
中药多成分、多途径、多靶点的作用特点决定了其系统化研究的趋势,基因芯片技术以其高通量、并行、高内涵的优势介入了现代中药研究.作者回顾了近3年来用于探索中药作用靶点、药物有效部位、中药材鉴定、新药物筛选等方面的新进展,结合中医学的理论指导,提出"中药基因组学"的发展趋势,以求探索中医药研究的纵深发展.
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固肺消积饮治疗非小细胞肺癌作用机制的网络药理学分析
目的 基于网络药理学方法探讨固肺消积饮治疗非小细胞肺癌的可能作用机制. 方法 利用TCMSP数据库,采用口服生物利用度筛选和药物相似性评价筛选固肺消积饮药物有效成分,并预测疾病靶点,构建成分-靶点网络图,并筛选核心网络图,用DAVID数据库进行基因富集分析,获得GO功能注释结果及KEGG通路分析注释结果,并在KEGG通路分析中获得参与相关通路的候选基因及功能. 结果 从TCMSP数据库筛选出固肺消积饮的149种活性成分,与肺癌相关的246个潜在靶标;成分-靶点网络图显示1502个成分-靶点相互作用,以其中相关程度值大于8的53种成分构建核心网络图;基因富集分析提示,42个靶点参与多条通路,其中大量靶点与PI3 K-AKT通路及Ca2信号通路调控有关.结论 固肺消积饮可能通过调控PI3K-AKT通路及Ca2+信号通路而达到延缓非小细胞肺癌化疗耐药、降低化疗毒副作用、增加化疗敏感性的效果.
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基于表达谱数据的乳腺癌疾病力学-药物靶点识别
目的 通过挖掘乳腺癌疾病力学-药物靶点,将力学与药物相结合,为乳腺癌新药的开发以及老药新用提供重要参考.方法 基于乳腺癌多重表达谱数据及GO数据库注释文件,应用差异表达分析及富集分析等生物信息学方法挖掘与乳腺癌疾病力学-药物相关的作用靶点,并基于药物靶点数据库构建包含GO功能-基因-药物的三维网络图.结果 通过整合数据识别出乳腺癌疾病中参与到力学-药学作用机制中的靶点87个,其中12个被证实为乳腺癌或癌症药物靶点并且发挥了力学相关功能,其余靶点可作为潜在乳腺癌药物靶点.结论 通过数据挖掘找出87个参与到乳腺癌疾病力学-药学作用中的靶点,揭示了乳腺癌疾病中力学-药物作用的分子机制,为疾病药物治疗提供了指引.
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由胰岛素信号通路筛选糖尿病药物作用靶点
胰岛素是维持血糖稳定的一种重要激素,通过效应细胞受体将胰岛素信号传递到细胞内,引发胞内一系列反应而发挥功能. 随着对胰岛素信号通路的了解逐渐增多,已经从中筛选到一些用于治疗糖尿病的药物作用靶点,它们主要涉及增强靶细胞对胰岛素的敏感性和促进对葡萄糖的利用等环节.
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温度敏感TRP通道作为神经病理痛药物靶点的研究进展
温度敏感TRP(也被称为thermoTRPs)通道为瞬时感受器电位离子通道家族中的成员,它们是一组重要的感受温度和其它物理及化学伤害性刺激的膜蛋白分子,可参与机体温度感觉及体温调节等重要生命活动.近年来对温度敏感TRP通道的研究证实这组阳离子通道除了参与温度感觉的形成之外,还与痛觉的形成和传导有着极其密切的关系.这些研究揭示此类通道可以作为神经病理痛新型药物靶点.文章概述了thermoTRPs通道作为神经病理痛药物靶点的研究进展和前景.
关键词： 温度敏感TRP离子通道 通道激活 神经病理痛 药物靶点 体温调节 -
反向分子对接-药物靶点发现和确认的新途径
随着药物发现与中药现代化进程的加快,越来越多的活性先导化合物和天然产物的作用机制亟待阐明,而作用靶点的确认成为新药研发的主要瓶颈.反向分子对接以其特有的高效便捷等特点,为药物靶点的发现和确认提供新的思路.本文对近年来反向分子对接技术的应用情况进行了综述.
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蛋白质组学技术在神经系统疾病研究中的作用
双向凝胶电泳和质谱等方法都是蛋白质组学(Proteomics)技术的重要方法.应用蛋白质组学技术可以同时研究大量蛋白质的功能、组成,多样性及其动态变化.神经科学的许多问题可以借助于这个新的工具平台获得解决,因此,蛋白质组学的发展,将为神经疾病发病机制的深入研究,以及相关的药物开发提供一个崭新的发展机遇.
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现代生物学对药物发现的影响
随着后基因组时代的到来,药物发现研究领域不断涌现出一系列新思路、新技术、新方法,从而迅速推进药物发现的多元化发展.一方面,基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学、生物信息学、系统生物学等新兴学科的崛起与发展,为药物发现提供更为广泛而深刻的理论基础;另一方面,计算机辅助药物设计、高通量筛选、高内涵筛选、生物芯片、转基因和RNA干扰等高新技术的发展和完善,为药物发现提供了新的技术手段和有力工具,极大地拓宽了药物发现的途径.本文结合近年来现代生物学的研究进展,综述现代生物学对药物发现过程的影响.
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肺孢子菌肺炎药物治疗策略及新药靶点研究进展
肺孢子菌肺炎(Pneumocystis pneumonia,PCP)是免疫功能低下患者严重的机会性感染疾病.目前临床治疗肺孢子菌肺炎常用的一线、二线药物因副作用及特定人群耐受力差等原因而应用受限,亟需开发新药并寻找新的治疗方法以改善PCP患者的预后.本文综述了近些年PCP的药物治疗策略及新的药物靶点研究进展,包括抗真菌药物、免疫调节剂的潜在应用等,以期为PCP的临床治疗提供新的参考.
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中国生物样本库向标准化迈进
过去一百多年，各国对肿瘤浩浩荡荡的研究并没有取得突破性进展，就如 Leaf[1]在2004年Fortune所提到：“Why We’re Losing the War on Cancer -- and How to Win it？”。近10多年来，基因组学、功能基因组学、高通量生物芯片、新一代测序及生物信息学、高通量 RNAi等前沿技术的迅猛发展，国际癌症基因组（ICGC）项目的启动[2]，使得我们将有机会看清肿瘤的全貌，一直在不断重演的“盲人摸象”式研究的历史有望结束。现在，肿瘤已被认为是一个系统性疾病，是全身代谢障碍的局部表现，研究者必须注重应用系统生物学的原理指导肿瘤诊治的研究。系统生物学的发展使得3P医学[预测（Prediction）、预防（Prevention或干预 Preemptive）、个性化治疗（Personalized therapy）]应运而生，分子水平的早期诊断、药物靶点的发现面临前所未有的机遇。今年初，奥巴马提出精准医学，即基于基因组学的个性化医学，受到各国政府、科学界、医学界与产业界的高度关注，我国政府到2030年预计总投入600亿人民币开展精准医学研究与实践。其实，我国在这一领域经过10余年的拼搏已进入世界先进行列，中国癌症基因组（CCGC）项目于2010年1月也正式启动，我们都身临其境，深深地感受着这个时代的巨大变革并见证这个“不朽的传奇（An enduring legacy）”。
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Calponin-1基因SiRNA重组腺病毒载体构建及转染子宫平滑肌细胞
我们曾采用高通量的基因芯片技术结合蛋白质组学技术,获得了人类自然临产与未临产子宫体部与子宫下段的关异基因表达谱和差异性蛋白表达谱,为子宫收缩相关药物靶点的选择提供了理论基础[1]
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核糖开关在逆转细菌耐药性机制中的潜在应用
核糖开关（riboswitch）为一种不需要蛋白质参与，能够直接结合代谢物或其他小分子物质并控制相关基因表达的RNA［1唱3］。目前在三域生物中均发现有核糖开关的存在。随着对其结构和功能的深入研究，发现其作用不仅是一种简单的“开／关”功能，更是一种具有复杂功能的基因调节器［4唱5］。目前关于细菌核糖开关结构、功能及作为药物靶点等的研究正不断深入，但尚无核糖开关与细菌耐药机制及其逆转耐药性的系统报道，本文就目前研究中核糖开关影响细菌耐药的具体机制，以及核糖开关在耐药机制新策略中的潜在应用做一综述，以期为进一步的综合研究打下基础。
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肿瘤分子靶点检测的方法学
随着生物技术在肿瘤研究领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识,肿瘤治疗已进入了一个全新的靶向时代.由于靶向治疗药物是依据肿瘤发生发展中已知的异常分子或基因设计和研制的,然而并非所有患者均存在药物作用靶点,即使存在药物靶点,其异常状况亦不完全相同,药物的治疗效果也存在差异.因此,临床医师在选择靶向药物之前,必须了解患者的分子靶点状况,才能筛选出合适的对象给予针对性的治疗.由于肿瘤的异常靶点可以是基因突变、扩增、融合,多态性以及过表达等,故检测方法和结果判断标准亦有所不同.现对目前临床常见的肿瘤分子靶点及其检测方法进行介绍,以期为靶点检测的规范化、标准化平台建立提供依据.
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肺鳞癌分子靶向治疗的前景柳暗花明
以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的临床研究与应用为契机,进展期非小细胞肺癌( non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗已进入个体化和靶向治疗时代,其中以EGFR-TKI及棘皮动物微管结合蛋白4-间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因抑制剂克唑替尼(crizotinib)为振奋人心,两类药物靶点明确、疗效确切,可显著改善EGFR敏感突变及EML4-ALK融合患者的生存.
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良性前列腺增生或下尿路症状的治疗新靶点5型磷酸二酯酶
近50年前研究人员因确认环磷酸腺苷(cGMP)时即发现了磷酸二酯酶(PDEs),但是有关PDEs的药物靶点作用直至数十年后才被人们所认识.研究者1990年在心血管疾病的临床试验中意外发现5型PDEs抑制剂(PDE5-I)西地那非可改善患者的勃起功能,使得人们开始关注PDE5与泌尿外科疾病的关系,尤其是阴茎勃起功能障碍(ED)的病理生理和PDE5的相关性.
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PLoS Genet：针对EGFR与FGFR细胞通路治疗胆管癌
据《PloS Genet》报道，Translational Genomics Research Institute (TGen)研究者们对6例处于进展期的弥散型肝内胆管癌（SIC）患者进行了研究，使用全基因测序技术，以试图寻找到药物靶点，实现胆管癌的个性化药物治疗。
