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经典炎症小体的激活机制与功能
从原生动物到人类,脊椎动物通过固有和适应性免疫系统来对抗病原体[1]。在哺乳动物中,固有免疫系统识别病原微生物后起始了初的防御反应,接下来树突状细胞( den-driticcells, DCs )和其他抗原提呈细胞( antigen-presenting cells,APCs)将有害抗原传递给适应性免疫系统的B和T淋巴细胞。淋巴细胞识别外来物质后,通过释放细胞因子、细胞毒性物质和分泌抗体将目标物进行清除[2]。在淋巴细胞中,抗原受体基因的重排使适应性免疫系统来识别不同的抗原,而在固有免疫系统中则是通过一系列的模式识别受体( pattern recognition receptors ,PRRs)识别病原体。 PRRs识别病原体的多种保守结构分子称之为病原相关分子模式( pathogen-associated molecular patterns , PAMPs )。微生物核酸、分泌蛋白和细胞壁组分都是 PRRs 所识别的保守PAMPs。另外PRRs也能够识别损伤的宿主细胞释放的危险相关分子模式(danger-associated molecular patterns,DAMPs),如脲酸晶体、ATP、高迁移率族蛋白1( highmobility group box 1,HMGB1)、热休克蛋白(heat-shock proteins,HSP)70和HSP90。
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TLR2及 TLR4在巨噬细胞识别结核分枝杆菌中的作用
结核病( tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)引起的一种慢性传染病,主要以呼吸系统感染为主。近年来,结核病日趋严重,位居由单一病原引起患者死亡的严重传染病之首。目前结核分枝杆菌感染者约占全球总人口的1/3,每年约有930多万人发展为活动性结核病,并有200多万人死于该病[1]。结核分枝杆菌感染人体后,主要被巨噬细胞( macrophage)吞噬,未被机体免疫系统清除而潜伏下来的结核分枝杆菌也主要寄生于巨噬细胞内。巨噬细胞是机体防御系统的第一道屏障,一方面发挥着抵抗结核分枝杆菌的作用,另一方面又是结核分枝杆菌体内滞留造成潜伏感染的主要场所。巨噬细胞与结核分枝杆菌的相互作用对结核病产生较大的影响,因此探讨两者的相互作用机制对结核病的防治尤为重要。TLR2、TLR4主要表达于巨噬细胞,并以识别病原相关分子模式( pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)为基础,感知病原微生物存在。然后,通过胞内信号传递,或者直接触发胞内杀菌机制,或诱生免疫炎性因子从而扩大非特异性防御作用,或提供共刺激信号,诱导特异性免疫,一般兼而有之。因此,TLR2、TLR4是极为重要的固有免疫受体。
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NALP3炎性体在痛风发病中的作用
NALP3炎性体是一类细胞内模式识别受体,同Toll样受体(toll-like receptors,TLR)一样,是固有免疫系统对病原体的一种重要感受器,广泛参与对病原体上病原相关分子模式( PAMP)的识别,同时也可感知内源性危险信号相关分子模式( DAMP ),产生相应的炎症应答反应。近期研究显示, NALP3炎性体与痛风炎症发生密切相关。单钠尿酸盐( MSU)晶体作为一个危险信号能被模式识别受体识别,活化多个过程终导致NALP3炎性体形成,促进白细胞介素1β( IL-1β)前体转化为成熟的IL-1β,诱导痛风炎症发生。本文就NALP3炎性体的生物学作用、活化调控以及炎性体介导的MSU沉积时固有免疫炎症反应的机制作一综述。
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核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族及其在痛风炎症反应中的作用
固有免疫系统是机体为古老的免疫系统,普遍存在于多细胞动植物中,参与固有免疫的细胞可以识别广泛存在于病原体上的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),PAMPs是各种微生物赖以生存及具有高度保守的结构.
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肠道微生态与胰腺炎的研究进展
肠道共生微生物与人体相互依存而生,构成人体肠道微生态系统.共生微生物通过病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMPs)与宿主模式识别受体相互作用,在多种疾病中发挥重要作用.PAMPs与损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern,DAMPs)均不同程度的参与了胰腺炎病程进展.肠道微生态在胰腺炎病程中具有重要作用.急性胰腺炎早期即存在肠道屏障功能障碍及肠道细菌易位,增加了胰腺感染和死亡的几率.肠道微生物感染与慢性胰腺炎的发生发展有关,并可能通过分子模拟等机制诱发自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatiti,AIP).深入研究肠道微生态及其与胰腺炎的关系,将为胰腺炎的诊断及防治提供指导和方向.
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Toll样受体在心肌缺血再灌注损伤中的作用
Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)代表着宿主防御微生物感染的第一道防线,在天然免疫和获得性免疫中扮演着重要的角色.TLRs可通过病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)识别入侵的病原体,通过一系列特定的衔接蛋白和激酶参与的细胞内途径进行信号转导,终致转录因子和炎症反应的激活[1].
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组蛋白修饰对炎症反应的调控
表观遗传学(epigenetics)是指在基因的 DNA 序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传表型的遗传现象。表观遗传学的研究内容主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码 RNA 调控等。固有免疫应答是机体免疫反应的重要组成部分。当病原微生物入侵并突破皮肤黏膜屏障时,机体内的模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)能特异性地识别病原微生物进化中保守的抗原分子,即病原相关分子模式(patho-gen associated molecular pattern,PAMP),进而通过激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)或核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路,导致与炎症相关的细胞因子的基因表达上调,在启动针对细菌和病毒感染的固有免疫应答中发挥至关重要的作用。越来越多的研究表明,在炎性因子的基因转录过程中表观遗传学调控具有重要作用,而组蛋白修饰是其中的一个重要部分。本文将表观遗传学中组蛋白修饰对炎症反应调控的研究进展综述如下。
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Toll样受体与慢性病毒性肝炎
Toll样受体(toll-like receptor,TLRs)是近年来发现的在天然免疫和获得性免疫中起重要作用的一类模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)家族,通过识别病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)主要指一类或一群特定的微生物病原体(及其产物)共有的某些非特异性、高度保守的分子结构,其可被非特异性免疫细胞所识别,如脂多糖(LPS)细菌内毒素、磷酸壁酸(LTA)、肽聚糖(PGN)、甘露糖、细菌DNA和病毒单链和双链RNA等.
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Toll样受体与固有免疫的进化
固有免疫是在进化中形成的免疫机制,在对抗微生物的入侵方面,固有免疫的策略是通过模式识别受体(PRR)识别微生物的病原相关分子模式(PAMP).Toll样受体是近年来在多种生物体内发现的一类介导固有免疫的细胞膜受体家族,它通过活化一系列与免疫相关的基因表达而发挥作用,在进化中表现高度的保守性,但其功能却随着动物进化中免疫机能的复杂化而多样化.对Toll样受体研究的深入可以加深我们对固有免疫的发生与进化的认识.
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Toll样受体与动脉粥样硬化
研究表明,伴有免疫反应的炎症过程贯穿于动脉粥样硬化的始终[1].炎性细胞如T淋巴细胞和巨噬细胞在动脉粥样硬化病变的进程中扮演了重要角色.血管内皮细胞、平滑肌细胞及外膜的成纤维细胞和肥大细胞均可作为免疫细胞产生促炎细胞因子.在动脉粥样硬化疾病的发生和发展中,修饰的低密度脂蛋白(LDL)和感染源的作用比较明确,但免疫反应在其中的作用及其机制尚不完全清楚.已知人类具有天然和获得性两个免疫识别系统来抵御潜在的有害物质.获得性免疫系统特异性识别环境中存在的独特抗原决定簇.天然免疫是机体抵御微生物的第一道屏障,识别被称为病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)的高度保守抗原域[2].Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)识别种类繁多的PAMP,属于模式识别受体.大量证据表明TLR在动脉粥样硬化中起着重要作用.本文就近年来TLR与动脉粥样硬化的相关研究作一综述.
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损伤相关分子模式与炎症反应
为辨别自身细胞的存活或识别微生物的入侵,多细胞动物已经进化出免疫监视、防御、修复机制.然而,目前仍不完全清楚这些机制是如何启动和协调配合的.因此,我们对相关基础研究和医疗研究现状做一个综述.
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Toll样受体与女性生殖生理病理的研究进展
免疫系统与生殖系统间的相互作用对维持女性正常的生殖能力至关重要.越来越多的证据关注到Toll样受体(TLRs),TLRs是进化中比较保守的受体家族,不仅为生殖道免受外界病原体感染提供重要的保护作用,而且在生殖道维持基本的生理和病理作用过程中也发挥作用.近年对TLRs在女性生殖领域的研究增多.TLRs在女性卵巢、子宫内膜及胎盘中起关键性作用,同时与某些常见妇科疾病的发生也有关系.就TLRs在输卵管、子宫内膜、卵巢和胎盘的表达及可能的作用,以及TLRs在妇科常见疾病中发挥的作用综述.
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固有免疫应答在抗布鲁菌感染过程中的作用
布鲁菌是革兰氏阴性兼性胞内寄生菌,包括牛布鲁菌、羊布鲁菌、猪布鲁菌、犬布鲁菌和海洋哺乳动物感染的布鲁菌等,其中羊布鲁菌、牛布鲁菌、猪布鲁菌和犬布鲁菌等可以通过多种途径侵入人和动物体内,其引起的布鲁菌病是一种严重的人畜共患病。固有免疫系统是机体抵抗病原体感染的第一道防线,因此在布鲁菌感染过程中发挥重要作用。现综述布鲁菌感染过程中宿主固有免疫应答发挥的作用。
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NALPs及其信号调节通路在痛风炎症反应中的作用
NALPs(NACHT-LRR-PYD-containing proteins)是一个近年在炎症反应中出现的胞质蛋白家族,作为NOD样受体(NOD-like receptors,NLRs)家族中的亚族之一,同Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)一样,是固有免疫系统对病原体的一类重要感受器,广泛参与病原体上的病原相关分子模式(pathogen-asssociated molecular patterns,PAMPs)的识别,同时也可以感知内源性危险信号相关分子模式(danger-associated molecular patterms,DAMPs),产生相应的炎症应答反应.其中NALP3与痛风炎症反应有着密切的联系.
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肺癌患者外周血单核细胞CD14和Toll样受体4的表达及意义
肺癌是常见的恶性肿瘤之一,它的发生是复杂的内、外因素共同作用的结果.单核巨噬细胞作为重要的防御细胞在机体抗肿瘤免疫监测功能中起着十分重要的作用,其特征性标记CD14即脂多糖(LPS)受体,与LPS结合后可与Toll样受体4(TLR4)相互作用,在各种肿瘤细胞中激活的TLR信号通路促进了细胞增殖、抑制凋亡,并促进了癌细胞的迁移、浸润和血管生成[1],近年来的研究发现,TLR在多种免疫细胞上均有表达,通过识别病原微生物及细胞壁产物均具有的特殊结构即病原相关分子模式(PAMPs)迅速激活天然免疫系统,如TLR4的天然配体是LPS.
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人树突状细胞分离与鉴定新研究进展
树突状细胞(dendritic cell,DC)是重要的抗原提呈细胞,在许多疾病过程中发挥免疫调节作用.DC的发现者Steinman对它在获得性免疫中的作用进行了深入研究,Beutler深入探讨了DC在固有免疫中的作用,2011年他们以此获得诺贝尔生理或医学奖,充分表明DC在免疫学领域的重大意义.DC的功能主要体现在三个方面:"哨兵(sentinel)"作用,即具有强大的捕获抗原能力,能够监控机体状态,及时捕捉病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)、损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern,DAMP)或微生物相关分子模式(microbe-associated molecular pattern,MAMP),加工处理后提呈给其他细胞;"连接(linker)"作用,即能够将固有免疫和适应性免疫联系起来,建立机体统一的免疫屏障;"组织(orchestrator)"作用,即能够调节机体对某种抗原的反应有无和反应强度.
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炎性体的研究进展
固有免疫系统通过模式识别受体( Pattern-recognition receptor,PRRs)识别病原相关分子模式( Pathogen associated molecular pattern,PAMP)或者损伤相关分子模式( Damage-associated molecular patterns,DAMP)来识别和清除外源性病原微生物和自身细胞释放的内源性分子.PRRs主要包括Toll样受体( Toll-like receptor,TLR)、NOD样受体(Nucleotide-binding oligomerization domain like receptor,NLR)、RIG样受体(Retinoicacid-inducible gene-like helicase,RLH)和C型植物血凝素受体(C-type lectin receptors,CLR).其中NLR感受病原体及危险信号后可组装形成炎性体;炎性体( Inflammasome)是一种细胞内大分子量的多蛋白复合体,能够激活炎性半胱天冬酶-1( Caspase-1),促进IL-1β和IL-18促炎因子的加工和成熟而发挥生物学效应,参与机体的固有免疫反应.
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Toll样受体的内源性激活在糖尿病及糖尿病肾病中的作用--TLRs表达、激活促进DM和DN的发生、发展
近年来,随着人们生活水平的提高,饮食习惯的改变,平均寿命的延长,糖尿病( Diabetes mellitus, DM)的发病率明显增高。糖尿病肾病( Diabetic ne-phropathy,DN)是在糖尿病病程中出现的以蛋白尿、肾功能不全等肾脏病变为特征的疾病,是糖尿病常见的并发症之一。越来越多的人认识到糖尿病肾病是由新陈代谢紊乱、蛋白质过载和血流动力学异常激活了炎症因素而导致的。 Toll 样受体( Toll-like receptors,TLRs)是一种新的病原体相关分子模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs),识别高度保守的微生物组分-病原相关分子模式( Pathogen-associated molecular patterns, PAMPS ),同时也是一种损害相关的分子模式家族识别受体。迄今为止,在人类基因组中已发现11个 TLR成员。关于TLR新的认识有:(1) TLRs被非微生物来源的内源性配体激活,即损伤相关分子模式( DAMPs ),其参与了非感染性炎症的发生[1];(2) TLR在肾脏固有细胞和白细胞中的表达促进各种急慢性肾脏疾病(CKD)的发生[2];(3)单核细胞TLR2和TLR4的过表达与T1DM和T2DM患者血红蛋白HbA1C的水平和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈正相关[3-5]。鉴于此,我们综述TLR信号激活与DM和DN的关系及对其的作用和影响。
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AIM2炎症小体在感受细胞浆DNA中的作用
天然免疫系统中存在一些模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRR)[1],能够识别病原相关分子模式( Pathogen-associated molecular pattern,PAMP ),如脂多糖、肤聚糖或病毒RNA,以及危险相关分子模式( Danger-associated molecular pattern,DAMP ),如DNA、RNA或尿酸,这些物质异常出现在细胞外或细胞内的某个部位,随后激活天然免疫系统,产生炎症因子以抵御外源性或内源性因素对机体的损害;同时作为预警信号,向抗原提呈细胞发出警报,从而启动获得性免疫应答,是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁[2]。 AIM2是近些年来新发现的一种PRR,能够感受DNA病毒或细菌感染时释放到细胞浆的dsDNA,经ASC活化Caspase-1,促进IL-1β和IL-18成熟释放,或诱导细胞焦亡。也有报道称AIM2炎症小体在某些自身免疫病中发挥重要作用。本文将介绍AIM2炎症小体在天然免疫系统防御病毒入侵、F.tularensis感染以及自身免疫病中发挥的作用,论述这些 dsDNA 活化 AIM2的过程。
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胞内模式识别受体NLR的生物学特性及其在疾病中的作用
Bruce Beutler 和Jules Hoffmann 因在固有免疫方面的杰出贡献获2011年诺贝尔医学奖。他们发现固有免疫细胞通过TLR(Toll-like receptor)等模式识别受体( Pattern recognition receptor , PRR )识别病原相关分子模式( Pathogen-associated molecular pattern,PAMP)和损伤相关分子模式( Damage-associated molecular pattern,DAMP)而活化,进而产生免疫效应。近来,除了TLR的研究不断深入外,一类重要的胞内模式识别受体--NLR ( NOD-like receptor)正在被越来越多的免疫学家瞩目,其为显著的分子特征是具有核苷酸结合寡聚结构域( Nucleotide-binding oligomerization domain , NOD )。据报道,NLR属于进化上为古老的PRR家族,曾被命名为CATERPILLER、NOD、NACHT-LRR、NOD-like receptors、NOD-LRR,直到2008年Ting等[1]将其统一命名为NLR。