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mTOR信号途径与乳腺癌分子靶向治疗
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,发病机制复杂,其中涉及到很多信号通路如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、磷酸肌醇3-激酶(phosphtidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(PKB,protein kinase B,Akt)信号通路的调控.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是PI3K/Akt下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,与很多癌症的发病与治疗有着密切的关系,它在细胞存活、生长及增殖中都具有重要的作用,mTOR的调节失常往往与乳腺癌的发生相关.分子靶向药物可通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,而产生抑制或杀死肿瘤细胞.作为mTOR的抑制剂,雷帕霉素(Rapamycin)在乳腺癌的分子靶向治疗中得到了越来越多的关注.本文对近几年来有关乳腺癌中mTOR信号通路及其蛋白的表达的研究和Rapamycin在乳腺癌分子靶向治疗中的临床应用等方面作一综述,并对乳腺癌中mTOR信号通路机理研究的意义进行展望.
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ERK1/2在同型半胱氨酸诱导大鼠动脉平滑肌细胞增殖中的作用
近年来大量研究表明高同型半胱氨酸(homocystein,Hcy)血症是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的独立危险因素.Hcy致AS的机制之一就是诱导血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)的增殖,但其作用机制目前尚不十分清楚.有报道表明其促细胞增殖效果可能与细胞增殖信号传导途径有关,本实验通过以不同浓度Hcy对体外培养大鼠动脉VSMCs进行刺激,探讨丝裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/细胞外信号调节蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase1/2,ERK1/2)途径在Hcy诱导VSMCs增殖中的作用.
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丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2的研究进展
丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2 (mitogen -activated protein kinase activated protein kinase 2,MK2)属于丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族,是p38的底物之一[1].MK2参与体内许多生理功能的调控,包括应激与炎性反应、细胞迁移、肌动蛋白重构等,其对炎性因子的调节作用格外受到重视[2-3].研究表明,MK2参与了动脉粥样硬化、高血压、阿尔茨海默病、银屑病、关节炎和急性胰腺炎等疾病的炎性反应过程[4].因此,对MK2的研究将为上述疾病的防治提供新的方向.
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C-Jun 氨基端激酶与胰岛素抵抗
C-Jun 氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),又称应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase ,SAPK),是在哺乳动物体内发现的第3类促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)的家族成员之一[1].JNK 广泛参与胚胎发育、细胞分化和凋亡、免疫反应以及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)等多种生理病理过程.JNK 蛋白可由Jnk1 、Jnk2 、Jnk3 等3个基因编码,其中Jnk1 基因和Jnk2 基因在全身各组织中广泛表达,Jnk3 基因则选择性地在脑、心脏、睾丸组织中表达.
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白血病耐药相关细胞信号转导通路研究进展
白血病是恶性血液病,化疗在治疗中占据着不可替代的地位。化疗可以使多数患者获得缓解,甚至治愈,但终仍有大部分患者因耐药所致化疗失败而死亡。白血病耐药类型大致可分为内源性和获得性,前者是白血病治疗前就存在对某种或多种化疗药物无反应性,后者则是化疗诱导的耐药性[1]。根据耐药谱不同,又可分为单药耐药( primary drug resistance ,PDR)和多药耐药(multidrug resistance,MDR)。 PDR只对单一药物耐药而对其他化疗药物仍保持敏感;MDR又称为多向性耐药( pleiotropic drug resistance ),即对多种结构、功能及作用机制均不同的化疗药物产生交叉耐受。 MDR发生与多种因素有关,涉及白血病细胞的多药耐药基因( MDR1)及其编码的糖蛋白( P-gp)、多药耐药相关蛋白( MRP1-6)、谷胱甘肽过氧化物酶( GSH )、谷胱甘肽S转移酶(GST)、拓扑异构酶Ⅱ(Topo Ⅱ)、肺耐药蛋白(LRP)、热休克蛋白( HSP)、金属硫蛋白( MT)、O6烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶( O6 AGT)、胸苷酸合成酶( TS)、二氢叶酸还原酶( DHFR)等。白血病耐药的机制非常复杂,对抗白血病耐药的方法也很多,如采用联合用药改进化疗方案、应用耐药逆转药、免疫调节、基因治疗。肿瘤细胞表达耐药相关蛋白和产生耐药,受到信号转导通路调控,主要涉及丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase,MAPK)、蛋白激酶C(PKC)、细胞凋亡相关蛋白、NF-κB家族蛋白、磷脂酰肌醇3激酶( phosphatidy1inositol3-ki-nase,PI3K)、热休克蛋白、Ras蛋白等。
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P38MAPK信号通路在血管内皮细胞凋亡作用中的研究进展
1. P38MAPK信号通路:丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一类广泛存在于哺乳动物细胞内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是细胞重要的应激通路,参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等许多生理过程,并占据重要地位[1]。丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号通路是细胞内主要信息传递途径之一,其包括三大信号通路:P38MAPK信号通路、ERK细胞外信号调节蛋白激酶( extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)通路以及应激活化蛋白激酶(stress-activatedproteinkinase,SAPK)/c-Jun氨基末激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)信号通路。其中,p38MAPK是MAPK家族中的重要成员,是介导细胞反应的重要信号系统。p38MAPK信号通路可被多种应激刺激(H2O2、热休克、缺氧、紫外线、放射线等)、炎症因子(TNF-α,IL-1,FGF)及脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和G+细菌的细胞壁成分激活,从而影响细胞的多种生物效应,其中包括基因转录、蛋白质合成和细胞表面受体的表达,终影响细胞的活状态[2]。目前共发现P38MAPK有4种亚型,p38α、p38β、p38γ和p38δ。其中 p38α和p38β普遍存在于各种组织中,p38γ主要存在于肌肉组织,p38δ主要在肾、胰腺和肺中表达。基因序列对比证实:每个P38亚基与P38家族的基因60%相似,但是仅与其他3个MAPK家族基因的40%~45%相似[3]。总之P38MAPK通路是一种应激反应通路,它可被不同的外部与细胞内刺激所激活,从细胞凋亡到细胞增殖周期,到诱导细胞基因的表达、分化中都有广泛的参与及应答。
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PHLPP1与肿瘤的关系及研究进展
PHLPP1( Pleckstrin Homology Domain Leucine-rich Repeat Protein Phosphatases 1)由美国加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系的科研人员在人体中首次发现[1]。 PHLPP1在细胞质、细胞核和细胞膜上均有表达。 PHLPP1在人体大多数组织中呈不同程度的表达,而在某些肿瘤组织中PHLPP1表达水平显著降低,伴随丝/苏氨酸蛋白激酶 B ( Serine/Threonine protein kinase B,AKT,又称PKB)的磷酸化水平明显升高。 PI3K/AKT信号转导通路在肿瘤细胞的增殖、存活和抵抗凋亡、新生血管形成以及细胞迁移运动中发挥重要作用。 PHLPP1通过使AKT的疏水基团在Ser473位点去磷酸化,实现对AKT及其下游激酶活性的负调控,抑制了PI3K/AKT信号转导系统,从而发挥抑癌作用[2]。本文就 PHLPP1如何在肿瘤中发挥作用及其作用机制进行综述。
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丝裂原活化蛋白激酶信号通路在白血病细胞凋亡机制中的研究进展
丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase , MAPK)是细胞内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,经磷酸化激活,参与多种细胞反应的调节,如细胞增殖、分化、凋亡及细胞周期调控等[1]。 MAPK信号通路是重要的信号传导途径,肿瘤的发生发展应是其各级激酶的广泛联系、协同、拮抗的综合作用体现。近年来研究发现, MAPK信号通路在白血病细胞凋亡过程中发挥重要作用[2-4]。
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Camkkβ的病理生理作用
Camkkβ是一种激活钙调素依赖蛋白激酶的激酶(Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase kinase),属于众多钙调蛋白激酶中的一员,可以激活CaMKⅠ、CaMKⅣ及单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)。Camkkβ在特定细胞中表达,因此它涉及多种生理及病理生理过程的调节,与能量平衡的调节、肥胖、葡萄糖稳态、造血过程以及癌症有关。本文就Camkkβ的作用进行综述,并讨论Camkkβ作为治疗靶点的可行性。
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丙型肝炎病毒与PKR信号转导系统
0引言在病毒感染真核细胞的过程中,干扰素(IFN)诱导细胞的抗病毒机制是机体防御感染的第一道防线.在病毒感染过程中,分泌的干扰素主要用于保护邻近细胞免受感染,限制病毒扩散[1].Ⅰ型IFN由IFN-α、IFN-β两种亚型组成,IFN-α主要由白细胞分泌产生,IFN-β主要由成纤维细胞、上皮细胞产生.Ⅰ型IFN与相应的受体结合,激活信号级联反应,从而调节至少30个基因的转录翻译水平,其中包括双链RNA激活的蛋白激酶(double-stranded RNA-activated protein kinase,PKR)和2'-5'寡聚腺苷酸合成酶(2'-5'oligoadenylates synthesis),这两种酶的激活均需要病毒复制过程中产生的双链RNA[2,3].PKR参与机体的抗病毒机制,与细胞凋亡密切相关,从而受到越来越多的关注.
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乙型和丙型肝炎病毒对ERK信号转导途径的影响
0引言在病毒性肝炎的发病机制中,病毒蛋白对肝细胞信号转导通路的影响是病毒感染以后形成慢性感染、肝纤维化、肝细胞癌的重要的分子生物学机制,对于慢性肝炎的预后也有重要意义[1-3].细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase,ERK)是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)亚族之一.MAPK是生物体内重要的信号转导系统之一,参与介导生长、发育、分裂、分化、死亡以及细胞间的功能同步等多种细胞过程.在哺乳动物细胞中已发现和克隆了ERK、JNK/SAPK、p38/RK、ERK5/BMK1四个MAPK亚族.这些MAPK能被多种炎性刺激所激活,并对炎症的发生、发展起重要调控作用.MAPK对细胞从整个G1期到S期起决定性作用.具有双重特异性的MAP激酶的激酶(MEK1和MEK2)磷酸化和激活后,可以激活ERK1和ERK2.激活的ERK可使许多效应蛋白磷酸化,这些效应蛋白包括细胞进展至S期所必需的蛋白表达的转录因子[4].MAP激酶系统很明显在细胞周期的G1期起作用,也可能在G2/M期起作用.已经证明细胞进入有丝分裂期后,内源性ERK1和ERK2生化活性降低[5-6],也有人认为正常的MEK/ERK活性对细胞进入有丝分裂期是必需的[7-8].
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组蛋白修饰对炎症反应的调控
表观遗传学(epigenetics)是指在基因的 DNA 序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传表型的遗传现象。表观遗传学的研究内容主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码 RNA 调控等。固有免疫应答是机体免疫反应的重要组成部分。当病原微生物入侵并突破皮肤黏膜屏障时,机体内的模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)能特异性地识别病原微生物进化中保守的抗原分子,即病原相关分子模式(patho-gen associated molecular pattern,PAMP),进而通过激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)或核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路,导致与炎症相关的细胞因子的基因表达上调,在启动针对细菌和病毒感染的固有免疫应答中发挥至关重要的作用。越来越多的研究表明,在炎性因子的基因转录过程中表观遗传学调控具有重要作用,而组蛋白修饰是其中的一个重要部分。本文将表观遗传学中组蛋白修饰对炎症反应调控的研究进展综述如下。
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PlncRNA-1与激素抵抗性前列腺癌
前列腺癌( prostae cancer , PCa )是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一,2010年美国肿瘤协会( American Cancer Society )报道新诊断前列腺癌217730例,占男性肿瘤的25%,位于男性肿瘤发病率第一位。死亡32050例,位于癌症死亡率第二位[1]。在我国,近年来随着生活水平的提高、饮食结构的改变和预期寿命的延长,目前前列腺癌的发病率也呈逐年增长趋势。早期前列腺癌具有独特的雄激素依赖特性,阻断了雄激素-雄激素受体的信号途径就可以诱导肿瘤细胞的凋亡和消退。目前,激素治疗仍然是前列腺癌的主要治疗方法之一,经激素治疗(去除雄激素或者应用雄激素受体的拮抗剂)后大部分患者可获得病情好转,然而,在经过中位时间为18~24个月后,原来对激素治疗敏感的前列腺癌患者,几乎都可能会转变为激素抵抗性前列腺癌( hormone refractory prostate cancer, HRPC)[2]。一般情况下,HRPC患者的生存期很少超过12个月,因此如何针对这部分患者进行有效的治疗成为了泌尿外科医师面临的棘手问题。目前,前列腺癌由激素依赖向非依赖转化的机制尚不完全清楚,归纳起来看主要通过两种途径实现:①雄激素受体(androgen receptor, AR)途径,包括AR配体结合区突变或AR基因扩增,增加肿瘤对肾上腺源性的低水平雄激素的敏感性;突变的AR能对其他类固醇,甚至抗雄药物产生应答;通过改变AR与共激活分子之间的相互作用,使突变或非突变的AR被肾上腺雄激素活化,或通过改变某些肽类生长因子或细胞因子的基因表达与功能,使AR非正常活化;②非AR途径,包括肿瘤细胞神经内分泌化、凋亡基因异常等[3,4]。以上这些途径并非相互排斥,任何单一途径均不能完全解释HRPC的发生机制。美国国家癌症研究所( NCI)曾于2004年邀请26名国际知名学者共同讨论雄激素与PCa的关系,探讨雄激素对PCa的病理生理的影响,期望找到更为有效的防治PCa的对策,与会学者一致认为:雄激素受体AR增多,转录功能增强,并非失去了对雄激素的依赖,而是对雄激素更加敏感,除雄激素外,雄激素受体AR尚能接受其他信号的刺激,如IL-6、MAPK ( mito-gen activated protein kinase )、抗凋亡蛋白( AKT)等进行转录。因此治疗PCa的关键是如何减少雄激素受体AR,降低AR功能,雄激素受体AR仍是治疗前列腺癌(PCa)的唯一致命靶标[5]。与此同时,自然医学( Nature Medicine )杂志也发表专家述评,再次强调了雄激素受体AR在HRPC研究中的重要性[6]。科学(Science)杂志也报道第二代雄激素受体AR拮抗剂RD162和MDV3100是治疗晚期前列腺癌非常有前景的药物[7],提示雄激素受体靶向治疗对雄激素抵抗性前列腺癌仍然有效。
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胆管癌病人死亡相关蛋白激酶基因启动子区甲基化的分析
死亡相关蛋白激酶(death-associated protein kinase,DAPK)基因是一种钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其编码的死亡相关蛋白激酶参与γ-干扰素、Fas、p53、肿瘤坏死因子等多条凋亡途径[1,2],是细胞凋亡的正性调节因子之一,其5'端启动子区域的CpG岛甲基化已在多种肿瘤组织中被发现[3],并可致凋亡途径异常,导致细胞恶变.
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离体肝脏冷保存再灌注期间p38 MAPK的表达与活性变化规律
近的研究表明,p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)在多种疾病和应激条件下被大量激活,p38 MAPK激活后所介导的信号转导主要与细胞的应激、损伤和凋亡有关.在供肝缺血再灌注期间,存在众多的应激因素,但p38 MAPK能否在供肝缺血再灌注期间被激活尚未见文献报道.因此,我们的实验旨在明确供肝缺血再灌注期间p38 MAPK是否被激活,并观察其表达及活性有何变化规律,为进一步分析p38信号途径与离体肝缺血再灌注损伤的关系打下基础.
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丝裂原活化蛋白激酶激酶1抑制剂PD98059对卵巢癌细胞生长的影响
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路是细胞内重要的信号传导系统, 具有调节机体细胞的生长、分化、分裂、死亡以及细胞间功能同步化等多种功能[1].
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缺氧胎盘组织中ROCK蛋白的表达及意义
子痫前期(pre-eclampsia, PE)是严重威胁孕产妇和胎儿健康的产科疾病,其发病机制至今未明。研究表明,PE孕妇胎盘组织中Rho相关蛋白激酶(rho associated protein kinase,ROCK)表达水平显著上调[1],提示ROCK蛋白可能参与子痫前期的发病过程,ROCK蛋白属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,是Rho蛋白的下游靶效应分子。ROCK蛋白具有两种亚型,即ROCKⅠ和ROCKⅡ,两种亚型的序列同源性达到64%,在激酶活性区域达到89%,两种亚型在正常及PE孕妇的胎盘组织中均有表达[2]。ROCK蛋白主要调节细胞形状以及运动、分泌、增殖、分化、凋亡等细胞功能[3]。近年来研究认为,PE发病与胎盘缺氧有关,缺氧是PE发病的关键因素,但是低氧状态下ROCK蛋白的变化及其作用目前尚不清楚。本研究通过观察低氧状态下正常孕妇胎盘组织ROCK蛋白表达的变化,进一步明确低氧对胎盘组织中ROCK蛋白表达的影响。
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Objective: To study the effect of active compound 6F and A from Pteris semipinnata L.(PsL) on the activities of DNA topoisomerase (TOPO) I and II, activities of cytosolic and membrane TPK, and expression of oncogene c-myc in lung adenocarcinoma cells. Methods: The effect of compound 6F and A on activities of cytosolic and membrane TPK was measured by scintillation counting; the effect of compound A on expression of oncogene c-myc was determined by flow cytometry indirect fluorimetry. Results: compound 6F and A could inhibit the activities of TOPO I, and they strongly inhibited the TOPO II in 0.01 mg/L and 10.0 mg/L respectively. Compound A slightly inhibited the activities of membrane TPK, but not the cytosolic one. Compound A could inhibit the expression of oncogene c-myc. Conclusion: Topoisomerases are target of compound 6F and A. Compound A could slightly inhibit the activities of TPK, and showed an inhibitory effect on the expression of oncogene c-myc.
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宫颈癌组织ATM和DNA-PKcs表达与放疗敏感性及预后关系研究
放射线是通过导致细胞DNA双链断裂(DNA-double strand breaks,DSB)来起到杀死肿瘤细胞的作用,细胞被照射后DNA损伤修复能力是影响肿瘤放射敏感性的主要因素.笔者选择DSB修复通路中毛细血管扩张性共济失调症突变(ataxia telangiectasia mutated,ATM)、DNA依赖蛋白激酶催化亚单位(DNA dependent protein kinase catalytic subunit,DNA-PKcs)两个主要蛋白分析在不同放疗敏感性宫颈癌中的表达差异,初步探明其与宫颈癌放疗敏感性的关系.
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Alterations in embryonic neural stem cells play crucial roles in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. We hypothesized that embryonic neural stem cells from SOD1G93A individuals might be more susceptible to oxidative injury, resulting in a propensity for neurodegeneration at later stages. In this study, embryonic neural stem cells obtained from human superoxide dis-mutase 1 mutant (SOD1G93A) and wild-type (SOD1WT) mouse models were exposed to H2O2. We assayed cell viability with mitochondrial succinic dehydrogenase colorimetric reagent, and measured cell apoptosis by lfow cytometry. Moreover, we evaluated the expression of the adenos-ine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)α-subunit, paired box 3 (Pax3) protein, and p53 in western blot analyses. Compared with SOD1WT cells, SOD1G93A embryonic neural stem cells were more likely to undergo H2O2-induced apoptosis. Phosphorylation of AMPKαin SOD1G93A cells was higher than that in SOD1WT cells. Pax3 expression was inversely correlated with the phosphorylation levels of AMPKα. p53 protein levels were also correlated with AMPKαphosphorylation levels. Compound C, an inhibitor of AMPKα, attenuated the effects of H2O2. These results suggest that embryonic neural stem cells from SOD1G93A mice are more susceptible to apoptosis in the presence of oxidative stress compared with those from wild-type controls, and the effects are mainly mediated by Pax3 and p53 in the AMPKα pathway.